貝伐珠單抗聯合順鉑化療對晚期肺癌患者腫瘤標志物及T淋巴細胞亞群的影響

牛德紅 孫玉梅 于法常

(濟南市第五人民醫院腫瘤血液科 濟南 250022)

肺癌作為病因尚未徹底明確的高發性惡性腫瘤，臨床表現呈復雜化，早期無任何不適，或是癥狀、體征表現缺乏特異性，多數患者確診時病情已進展至晚期，臨床患病率與病死率較高[1]。臨床當前針對晚期肺癌多以化療為主，如順鉑聯合培美曲塞、順鉑聯合多西紫杉醇、順鉑聯合吉西他濱等以鉑類化療藥物為基礎的一線化療方案，能緩解肺癌癥狀，延長患者生存時間[2-3]。但因不同個體對所用化療藥物的耐受性及敏感性有所差異，臨床整體治療效果欠佳。隨著近年生物醫學不斷發展，靶向藥物逐漸應用于肺癌的治療當中。貝伐珠單抗作為人源化單克隆抗體，是臨床當前治療非小細胞肺癌、腎癌、結直腸癌等惡性腫瘤的典型靶向藥物，可對患者體內血管表皮生長因子等細胞因子表達實施有效拮抗，減少或阻斷血管內皮細胞生長、增殖，預防腫瘤組織血管新生，達到抗腫瘤目的[4]。鑒于此，本研究對貝伐珠單抗聯合順鉑化療治療晚期肺癌的療效、安全性實施分析，探討其對患者腫瘤標志物及T淋巴細胞亞群的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月-2021年12月于本院接受診治的92例晚期肺癌患者為研究對象，均是自愿參與，且通過院倫理委員會審批。按隨機數字表法分為對照組和觀察組各46例。對照組中男27例，女19例；年齡32～76歲，平均年齡(49.85±7.27)歲；臨床TNM分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期15例。觀察組中男26例，女20例；年齡33～77歲，平均年齡(50.28±7.16)歲；臨床TNM分期：Ⅲb期30例，Ⅳ期16例。納入標準：(1)符合《中國原發性肺癌診療規范(2015年版)》[5]中的評判標準，經影像學與病理活檢明確是晚期肺癌；(2)存在正常的骨髓造血功能；(3)患者簽訂知情同意書。排除標準：(1)合并器質性疾病、免疫系統疾病、活動性結核、感染性疾病及其他惡性腫瘤；(2)入院前15d內行免疫抑制等相關治療；(3)存有精神疾患，難以完全配合研究者；(4)既往有藥物過敏、手術治療史。兩組一般資料相比，無統計學差異(P>0.05)，有可對比性。

1.2 方法

(1)對照組：給予患者順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461)聯合培美曲塞(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060672)或多西他賽(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20031244)化療。將500mg/m2培美曲塞溶于250mL的0.9%氯化鈉注射液中混勻，在治療第1d靜滴，1次/d；將75mg/m2多西他賽注射液注入0.9%氯化鈉注射液(250mL)后充分搖勻，于患者治療第1d靜滴，1次/d；將75mg/m2順鉑注射液與0.9%氯化鈉注射液混勻，在治療第1d或分次于第1～3d靜脈滴注，1次/d。于化療期間提供止吐、抗敏和水化等相關對癥處理，3周記作1個治療周期，持續化療3個周期。(2)觀察組：在對照組化療基礎上聯合貝伐珠單抗(瑞士羅氏制藥有限公司，進口藥品JS20160090，規格4mL∶100mg)治療，將7.5mg/kg貝伐珠單抗注射液溶于0.9%氯化鈉注射液中，混勻后靜脈滴注，1次/d。3周記作1個治療周期，給予患者持續治療3個周期。

1.3 觀察指標

(1)近期療效按實體瘤療效評定標準[6]：完全緩解：治療后影像學檢查能見腫瘤病灶基本消失，且未見新病灶，維持此狀態超過4周；部分緩解：治療后肺癌基線病灶的長徑總和減少30%以上，且維持時間超過4周；穩定：治療后肺癌基線病灶的長徑總和減少30%以下，或是擴大20%以下；進展：治療后肺癌基線病灶的長徑總和擴增20%以上，或是發現新病灶。總緩解率為完全緩解率、部分緩解率之和。(2)腫瘤標志物：治療前后在患者空腹條件下抽取3mL外周靜脈血，行3 000r/min離心處理10min，留取上層血清，經酶聯免疫吸附試驗對細胞角質蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)及糖類抗原125(CA125)水平進行檢測，嚴格按說明書要求開展操作。(3)T淋巴細胞亞群：治療前后在患者空腹條件下抽取4ml外周靜脈血，行3 000r/min離心處理10min，留取上層血清，經流式細胞儀對T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+實施檢測。(4)不良反應：涉及胸痛、胃腸道不適、發熱、白細胞減少、皮膚反應等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 近期療效

觀察組的疾病總緩解率較對照組更高，有統計學差異(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的近期療效對比[n(%)]

2.2 血清腫瘤標志物

相比于治療前，治療后兩組患者血清CYFRA21-1、CEA、CA125水平均降低，且觀察組較對照組更低，有統計學差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平對比

2.3 T淋巴細胞亞群

與治療前相比，兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+均降低，但觀察組高于對照組，有統計學差異(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群指標對比

2.4 不良反應

對照組治療期間出現胸痛2例、胃腸道不適6例、發熱3例、白細胞減少3例；觀察組治療期間發生胸痛、白細胞減少、發熱、皮膚反應各1例，胃腸道反應2例。觀察組不良反應總發生率[13.04%(6/46)]較對照組[30.43%(14/46)]更低，有統計學差異(χ2=4.089，P=0.043)。

3 討論

順鉑作為非特異性一線化療藥物，能將糖基化氧結合鉑過程阻斷，誘導水結合鉑，對腫瘤細胞的遺傳物質相關復制過程、分裂過程進行抑制，從而有效阻止腫瘤細胞生長、增殖與轉移[7-8]。但順鉑作為細胞毒性藥物，會對機體功能造成影響，導致免疫抑制等，致使患者化療耐受性降低，不利于病情的穩定控制[9]。

貝伐珠單抗作為血管新生阻斷劑，能和血管內皮生長因子的特定受體產生明顯的競爭性結合，將血管內皮生長因子有關受體有效激活，對腫瘤組織血管新生或內皮細胞分裂等進行阻斷，從而誘導腫瘤細胞凋亡[10-11]。本研究結果顯示，觀察組治療后疾病總緩解率(58.70%)高于對照組(36.96%)，血清CYFRA21-1、CEA、CA125水平低于對照組；與治療前相比，兩組治療后T淋巴細胞亞群指標CD3+、CD4+、CD8+均降低，但觀察組高于對照組；提示晚期肺癌行貝伐珠單抗復合順鉑治療能獲得確切的近期療效，使血清腫瘤標志物的表達下調，改善順鉑化療對機體免疫功能的影響。戴麗等[12]研究結果指出，貝伐珠單抗聯合順鉑化療，能有效提高疾病治療總緩解率，降低非小細胞肺癌患者血清CEA、CA125等腫瘤標志物表達水平，減輕機體免疫抑制，與本研究結果具一致性。究其原因為貝伐珠單抗能將癌組織相關營養供應渠道切斷，疏通并修正異常血管，提高癌組織中順鉑藥物濃度，強化抗癌效果，降低腫瘤標志物表達。貝伐珠單抗與順鉑聯合治療，能調節T淋巴細胞亞群指標表達，改善機體免疫抑制狀態，使機體識別及消殺突變細胞相關敏感性增強，進一步防止疾病進展。本研究亦發現，觀察組的不良反應總發生率較對照組更低，說明晚期肺癌行貝伐珠單抗+順鉑聯合治療的安全性較高，易被患者接受。分析可能是貝伐珠單抗聯合化療可改善機體免疫功能，進而增強機體抗病能力和化療耐受性，故不良反應較少。但本研究納入樣本量較少，且未對患者遠期預后進行分析，研究結果可能有所偏倚，后期可進行大樣本研究，并延長觀察時間，旨在為臨床提供更為可靠的指導。

綜上所述，晚期肺癌患者行貝伐珠單抗與順鉑聯合治療能獲得確切的近期療效，下調腫瘤標志物表達，減少化療對免疫功能造成影響，安全可靠，可用于臨床推廣。