食管癌患者適合同步放化療的優(yōu)勢人群探討

徐月辰, 桂仲璇, 錢 涵，汪紅艷，王 凡

根據(jù)2020年的數(shù)據(jù)，食管癌是全球范圍內(nèi)第8位最常見的腫瘤和第6位導(dǎo)致死亡的腫瘤[1]，也是我國常見的惡性腫瘤；研究顯示，食管癌發(fā)現(xiàn)時(shí)分期常較晚，5年生存率不到20%，復(fù)發(fā)也是導(dǎo)致食管癌患者死亡的主要原因[2]。雖然手術(shù)治療是食管癌的首選治療方法，但是鑒于其擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移及診斷時(shí)常為中晚期等原因，放療聯(lián)合化療也成為食管癌的重要治療方式[3]。兩項(xiàng)研究表明[4-5]，根治性放療聯(lián)合同步化療的近期療效要優(yōu)于序貫化療(81.3%vs53.1%，P<0.05；70.0%vs55.0%，P<0.05)，遠(yuǎn)期生存率更高(6月生存率75.0%vs40.6%，P<0.05；2年生存率62.5%vs27.5%，P<0.05)。也有研究指出[6]，同步放化療與序貫放化療間近期療效并無差別(73.3%vs65.9%，P>0.05)，且同步放化療的并發(fā)癥如白細(xì)胞減少和惡心嘔吐發(fā)生率高于序貫放化療。因此，尋找適合放療聯(lián)合同步化療的優(yōu)勢食管癌患者人群，發(fā)揮同步放化療的優(yōu)勢具有迫切的實(shí)際意義和價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年4月—2020年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的根治性放療食管癌患者280例，其中男219例，女61例；年齡范圍(41～90)歲，中位年齡71歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為18.9～31.2(20.72±3.17)kg/m2。參照AJCC/UICC第八版食管分段標(biāo)準(zhǔn)分為頸上段85例(30.4%)，中段116例(41.4%)，下段79例(28.2%)；根據(jù)病理結(jié)果分為非潰瘍型172例(61.4%)，潰瘍型108例(38.6%)；食管全周受累90例(32.1%)。TNM分期顯示：Ⅰ期4例(1.4%)，Ⅱ期89例(31.8%)，Ⅲ期97例(34.6%)，Ⅳ期90例(32.1%)。合并高血壓43例(15.4%)，合并冠心病7例(2.5%)，合并糖尿病13例(4.6%)。所有病例均經(jīng)過胃鏡、肝腎功能等檢查及病理活檢確診為食管癌，其中鱗癌271例(96.8%)，腺癌5例(1.8%)，小細(xì)胞癌4例(1.4%)。根據(jù)治療方案不同將280例患者分為2組，分別為同步化療組140例，序貫化療組140例，同步化療組患者放療和化療同步開始，放療完成后繼續(xù)化療至6周期結(jié)束，序貫化療組：在化療2周期后開始放療，放療結(jié)束后再給予4周期化療。

1.2 治療方法

1.2.1化療方案 均采用以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，氟尿嘧啶500 mg/m2聯(lián)合順鉑20 mg/m2第1～5天靜脈滴注，3周為1個(gè)化療周期，共6個(gè)周期。治療期間嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，及時(shí)給予止吐、護(hù)胃、升白細(xì)胞等處理。

1.2.2放療方案 常規(guī)6MV-X射線放射治療，單次劑量2 Gy，每日1次，一周5次，總劑量(50～60)Gy。放療期間嚴(yán)密觀察鄰近部位的腰背疼痛、咳嗽等放射性損傷，對(duì)癥支持處理。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1近期療效 受試者在放化療療程結(jié)束后行頸胸部增強(qiáng)CT，按照WHO腫瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete remission，CR)：腫瘤完全消失持續(xù)超過1個(gè)月；部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤縮小達(dá)到50%持續(xù)超過1個(gè)月；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤增大不超過25%，縮小不超過50%持續(xù)超過1個(gè)月；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤增大達(dá)到25%持續(xù)超過1個(gè)月[7]。

1.3.2遠(yuǎn)期生存率 電話隨訪受試患者，生存時(shí)間從第一次放療后至患者死亡或末次隨訪，記錄所有患者生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier生存分析比較兩組間的生存時(shí)間；采用Logistics回歸(Backward法)及Cox回歸(Forward法)尋找影響近期療效及遠(yuǎn)期生存率的危險(xiǎn)因素及適合同步放化療優(yōu)勢人群。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 序貫化療組和同步化療組間基線資料的比較序貫化療組和同步化療組各140例患者，兩組間基線各項(xiàng)指標(biāo)比較見表1。由表1可見，除了同步化療組患者合并糖尿病的比例(7.1%)高于序貫化療組(2.1%)外(P=0.047)，其余各項(xiàng)指標(biāo)在兩組間均無明顯差別(P>0.05)，顯示兩組間具有較好的可比性。

表1 放療聯(lián)合序貫化療和同步化療組間基線資料的比較 [M(P25，P75)]

2.2 序貫化療組和同步化療組間近期療效的比較序貫化療組患者PR、CR、SD、PD的近期療效分別為47.1%(66/140)、9.3%(13/140)、35.7%(50/140)、7.9%(11/140)，同步化療組患者PR、CR、SD、PD的近期療效分別為45.0%(63/140)、15.0%(21/140)、30.7%(43/140)、9.3%(11/140)，兩組間比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.646，P=0.450)。但在TNM分期<Ⅳ期的190例患者中，同步化療組的CR率(18.6%，16/86)高于序貫化療組(7.7%，8/104)(χ2=5.079，P=0.024)。在T3分期的97例患者中，同步化療組的CR率(24.4%，10/41)高于序貫化療組(8.9%，5/56)(χ2=4.329，P=0.037)；在N分期為0期的96例患者中，同步化療組的CR率(17.4%，8/46)高于序貫化療組(2.0%，1/50)(χ2=6.680，P=0.010)；在M分期為0期的223例患者中，同步化療組的CR率(17.9%，19/106)略高于序貫化療組(9.4%，11/117)(χ2=3.470，P=0.063)。

在115例中段食管癌患者中，同步化療組的CR率明顯高于序貫化療組(20.0%vs6.7%，χ2=4.498，P=0.034)，而對(duì)于頸段、上段及下段食管癌患者，序貫化療組和同步化療組間CR率的比較無明顯差別(P>0.05)，見表2。在TNM分期<Ⅳ期的78例中段食管癌患者中，同步化療組的CR率(21.2%，7/33)明顯高于序貫化療組(2.2%，1/45)(χ2=7.459，P=0.006)。

表2 不同腫瘤位置放療聯(lián)合序貫化療和同步化療組間近期療效的比較[n(%)]

2.3 序貫化療組和同步化療組間遠(yuǎn)期生存率的比較同步化療組3年生存率(73.2%)明顯高于序貫化療組(24.2%)(P<0.000 1)，但兩組間1年生存率和2年生存率無差別(P>0.05)，見表3。

表3 放療聯(lián)合序貫化療和同步化療組間遠(yuǎn)期生存率的比較 [n(%)]

所有食管癌患者平均隨訪時(shí)間為2.74年，95%CI：2.43～3.05。序貫化療組和同步化療組間Kaplan-Meier生存分析見圖1，結(jié)果顯示：同步化療組患者的總生存時(shí)間(4.0年)明顯高于序貫化療組(2.8年)(χ2=26.102，P<0.000 1)。

圖1 放療聯(lián)合序貫化療和同步化療組間Kaplan-Meier的比較(P<0.000 1)

2.4 影響食管癌患者放療聯(lián)合化療近期療效的Logistic回歸分析以近期療效為應(yīng)變量(0=未達(dá)到CR，1=CR)，采用多元Logistic回歸分析放療聯(lián)合不同化療方式等對(duì)食管癌患者達(dá)到CR的影響因素(表4)，結(jié)果顯示：雖然放療聯(lián)合不同化療方式對(duì)所有食管癌患者總的CR率并無影響(P>0.05)，但無論是單因素分析還是多因素分析，同步放化療使得TNM分期<Ⅳ期的患者(OR=2.79)、腫瘤位置為中部的患者(OR=3.50)、尤其是TNM分期<Ⅳ期且腫瘤位置為中部的患者(OR=11.85)具有更高的CR率(P<0.05)。

表4 影響食管癌患者放療聯(lián)合化療CR率的Logistic回歸分析[OR(95% CI)]

2.5 影響食管癌患者放療遠(yuǎn)期生存的Cox回歸分析以遠(yuǎn)期生存為應(yīng)變量(0=存活，1=死亡)，采用Cox回歸分析放療聯(lián)合不同化療方式等對(duì)食管癌患者死亡的影響因素(見表5)，分析結(jié)果顯示：相比于放療聯(lián)合序貫化療，放療聯(lián)合同步化療為食管癌死亡的保護(hù)因素(HR=0.448，P<0.000 1)，且在TNM分期<Ⅳ期的患者中(HR=0.286)、中段食管癌患者中(HR=0.499)、TNM分期<Ⅳ期的中段食管癌患者中(HR=0.218)、非食管全周受累的患者中(HR=0.384)、TNM<Ⅳ期且非食管全周受累的患者中(HR=0.197)、TNM<Ⅳ期且為非潰瘍型的患者中(HR=0.266)同樣為死亡的保護(hù)因素(P<0.05)。

表5 影響食管癌患者放療聯(lián)合化療死亡的Cox回歸分析

3 討論

臨床上對(duì)于不宜手術(shù)食管癌患者并無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，選取有效的化療與放療方案對(duì)于控制食管癌進(jìn)展具有積極意義[8]。綜合國內(nèi)外多項(xiàng)研究[9-10]表明，根治性同步放化療相較于序貫放化療近期療效更好，遠(yuǎn)期生存率更高，且毒副反應(yīng)少；但也有研究[11]表明，化療藥物和射線的協(xié)同作用提高了毒副反應(yīng)發(fā)生率和等級(jí)；可見同步放化療并不一定適宜所有中晚期食管癌人群。該研究選取280例無法手術(shù)的食管癌人群，比較兩組間的近期療效和遠(yuǎn)期生存率，并重點(diǎn)探討適宜根治性放療聯(lián)合同步化療的優(yōu)勢患者人群。

研究[10-12]顯示，根治性放療聯(lián)合同步化療的近期療效優(yōu)于放療聯(lián)合序貫化療。王 敏等[10]納入了80例中晚期食管癌患者，結(jié)果顯示：40例同步化療組治療后的總有效率為90.0%；40例序貫化療組治療后的總有效率為72.5%，兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.021，P=0.045)。Arunima et al[12]的小樣本研究納入了45例無法手術(shù)的放化療聯(lián)合治療食管癌患者，分析同步化療組與序貫化療組CR、PR、SD、PD構(gòu)成比的差別，兩組間比較顯示同步化療組療效更好(P=0.003)。然而陳文玲[13]發(fā)現(xiàn)：同步化療組與序貫化療組間的CR、PR、SD、PD構(gòu)成比及總有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示近期療效相近。本研究樣本量更大，同樣顯示放療聯(lián)合同步化療組與序貫化療組間CR、PR、SD、PD構(gòu)成比無明顯差別，但TNM分期<Ⅳ期的同步放化療患者CR率明顯高于序貫放化療患者，進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，在T3、N0、M0分期的患者中，同步化療組的CR率均明顯高于序貫化療組(P<0.05)。分析其原因，可能因?yàn)榈头制诘氖彻馨┘?xì)胞更易于收到化學(xué)藥物和放射線的協(xié)同殺滅作用，而T1～T2分期患者，可能因?yàn)槠湓l(fā)病灶較小，腫瘤縮小程度不易達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)，因此該分期兩組間CR率無明顯差別。

同步放化療與序貫放化療對(duì)食管癌患者預(yù)后及生存率的影響也不乏研究報(bào)道。詹樹東等[14]研究發(fā)現(xiàn)：同步化療組1年生存率(75.0%)和3年生存率(55.6%)均明顯高于序貫化療組(52.8%和36.1%，均P<0.05)。然而趙慶文 等[15]比較了接受同步放化療和序貫放化療共104例食管癌患者的1、2、3年生存率，卻發(fā)現(xiàn)差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究對(duì)所有食管癌患者的平均隨訪時(shí)間為2.74年，結(jié)果顯示同步化療組的總生存時(shí)間高于序貫化療組(4.0年vs2.8年，P<0.000 1)；兩組間3年生存率(P<0.000 1)有差異，說明放療聯(lián)合同步化療有益于提高遠(yuǎn)期生存率。Liu et al[16]納入了多項(xiàng)國外研究進(jìn)行Meta分析，同樣也發(fā)現(xiàn)相對(duì)于不可手術(shù)患者的其他治療模式，同步放化療更有益于延長食管癌患者的生存期。

該研究還納入了腫瘤分期、病灶位置、是否食管全周受累、是否為潰瘍型等因素進(jìn)行Logistics回歸分析及Cox回歸分析，結(jié)果顯示，TNM分期<Ⅳ期(OR=2.79)、中段食管癌患者(OR=3.50)在接受同步放化療后CR率更高，尤其當(dāng)TNM分期<Ⅳ期且為中段食管癌患者(OR=11.85)接受同步放化療后的CR率約為接受序貫放化療的12倍。同樣，TNM分期<Ⅳ期、中段食管癌、非食管全周受累、非潰瘍型的食管癌患者接受同步放化療后擁有更好的遠(yuǎn)期生存率，尤其當(dāng)TNM分期<Ⅳ期且為中段食管癌(HR=0.218)、TNM分期<Ⅳ期且為非食管全周受累(HR=0.197)、TNM分期<Ⅳ期且為非潰瘍型(HR=0.266)的食管癌接受同步放化療后，其死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別降低78.2%、80.3%、73.4%。本研究結(jié)果的可能原因是此類患者腫瘤分期較早，病變累及范圍較少，所以治療有效率更高，生存期更長；此外，TNM分期<Ⅳ期、非食管全周受累、非潰瘍型患者相較于其他患者可能擁有更好的營養(yǎng)和健康狀態(tài)，更易于耐受同步放化療的協(xié)同抗腫瘤作用和毒副反應(yīng)。國內(nèi)外類似研究報(bào)道較少，有研究[17]顯示，對(duì)于Ⅲ期食管癌患者，同步放化療相較于序貫放化療療效更好(83.3%vs60.0%，P<0.05)，生存率更高(76.7%vs43.3%,P<0.01)，具體同步放化療機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。