經顱磁刺激治療兒童鉛中毒的臨床效果及其對神經功能的影響

柏璐，王霞，崔海靜，張靜，張明靜，張遠達，郭愛民

(1.河北省兒童醫院兒童保健科·心理行為科，河北 石家莊 050031，2.保定市兒童醫院兒科，河北 保定 071000，3.磁縣人民醫院兒科，河北 邯鄲 056500)

鉛廣泛存在于空氣、灰塵、土壤、水及工業產品中[1]，由于兒童胃腸道的鉛吸收率遠高于成年人，可能會導致嚴重的健康后果，因此兒童期鉛中毒在許多國家是一種重大的公共衛生問題[2-3]。鉛作為一種強效的神經毒素，由于兒童期血腦屏障發育不完全，其神經毒性對兒童的損傷表現的比成人更突出[4]。鉛中毒的神經癥狀/并發癥包括急性腦病、周圍神經病變、聽力損失和神經行為缺陷，如多動、發育遲緩等[5]，但大多數兒童鉛中毒無明顯體表癥狀。因此，對鉛中毒兒童及早采取驅鉛等干預措施則具有重要意義。經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)技術作為一種無創的治療手段，在精神科及康復醫學科已廣泛使用，且效果良好，目前已逐漸應用于神經發育障礙兒童中，但關于兒童鉛中毒所致神經發育障礙的研究相對較少。有關研究[6]表明，經顱磁刺激在動物模型上應用，具備促進受損神經再生及傳導功能修復作用。金屬硫蛋白(metallothionein，MT)因具有螯合重金屬離子、解除重金屬毒性及強抗氧化等功能，已作為排鉛藥物廣泛應用[7-8]。因此，本研究擬探討經顱磁刺激聯合金屬硫蛋白治療兒童鉛中毒的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年10月河北省兒童醫院收治的100例鉛中毒患兒為研究對象，所有患兒經連續兩次靜脈采血測定血鉛診斷為鉛中毒。將患兒根據治療方式分為觀察組和對照組，每組各50例。納入標準：(1)均伴隨一定程度的神經發育障礙；(2)均符合《兒童高鉛血癥和鉛中毒分級和處理原則》[9]中的診斷分級標準；(3)治療前，未接受過排鉛治療；(4)家長知情同意。排除標準：(1)先天性神經系統畸形者；(2)先天性心臟病、瓣膜病或嚴重的左心衰竭者；(3)遺傳代謝性疾病者；(4) 低血糖腦病、膽紅素腦病、感染性腦損傷者；(5)感染性、免疫性疾病者。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 治療方法

對照組患兒口服金屬硫蛋白驅鉛片(哈爾濱春源生物科技開發有限公司)并采用常規康復治療，金屬硫蛋白驅鉛片餐后口服， 3次/d，6片/次。觀察組在口服金屬硫蛋白驅鉛片治療的基礎上同時采用經顱磁刺激治療，采用Rapid2型磁刺激器(英國Magstim公司)，治療前，患兒取側臥位，刺激位于大腦主要運動皮質區。治療時患兒采取仰臥位，刺激位點選擇左側前額葉，線圈手柄朝后，中心刺激點與頭皮相切，采40% RMT閾強度，頻率10 Hz，50個脈沖數，串數量30，刺激5 s，休息35 s，共1 500個脈沖，每天1 次，每次20 min，治療20 次為1個療程，共3個療程，每療程結束后休息10 d。

1.3 觀察指標

(1)采集兩組治療前后空腹靜脈血6 mL，離心取上清，保存于-80 ℃，待檢測。采用全自動生化分析儀測定兩組血鉛、鋅、鐵、鎂、鈣、銅水平、肝腎功能指標及血常規。(2)采用蓋什爾神經發育量表(Gesell)評價兩組治療前后的認知功能，得分越高代表其認知功能越高。(3)采用日常生活能力量表(ADL)兒童改良巴氏指數(MBI)評估兩組治療前后日常生活能力，總分100分，分值越高，日常生活能力越強。(4)采用粗大運動功能量表(GMFM-88)D和E區評估兩組治療前后站立與步行能力。(5)采用酶聯免疫吸附法(ELISA，試劑盒均購自R&D公司)測定腦源性神經營養因子(BDNF)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)和白細胞介素-6(IL-6)的水平。(6)采用肌電圖檢測兩組患者治療前后神經傳導速度及波幅。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組治療前后血鉛、鋅、鐵、鎂、鈣、銅水平比較

治療前，兩組血鉛、鋅、鐵、鎂、鈣、銅水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血鉛水平下降(P<0.05)，鋅、鐵、鎂水平增加(P<0.05)，鈣、銅水平無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血鉛、鋅、鐵、鎂、鈣、銅水平比較

2.2 兩組治療前后血紅蛋白、紅細胞及白細胞水平比較

治療前，兩組血紅蛋白、紅細胞及白細胞水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血紅蛋白較治療前水平上升(P<0.05)，而紅細胞和白細胞水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血紅蛋白、紅細胞及白細胞水平比較

2.3 兩組治療前后肝功能指標水平比較

治療前后，兩組肝功能指標谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、肌酐、尿素氮水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后肝功能指標水平比較

2.4 兩組治療前后Gesell評分、ADL評分及GMFM-88評分比較

治療前，兩組Gesell評分、ADL評分及GMFM-88評分差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組Gesell評分、ADL評分及GMFM-88評分增加(P<0.05)，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)。見表5。

2.5 兩組治療前后BDNF、NSE和IL-6水平比較

治療前，兩組BDNF、NSE和IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組BDNF水平增加，NSE和IL-6水平降低，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)。見表6。

表5 兩組治療前后Gesell評分、ADL評分及GMFM-88評分比較分)

表6 兩組治療前后BDNF、NSE和IL-6水平比較

2.6 兩組治療前后神經傳導速度及波幅比較

治療前，兩組神經傳導速度及波幅比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組神經傳導速度及波幅水平升高，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 兩組治療前后神經傳導速度及波幅比較

3 討論

盡管全球鉛污染已不斷減少，但兒童鉛中毒發生率仍不低<7歲兒童易受鉛中毒影響[10]。盡管近年來兒童血鉛水平總體上有所下降，但在我國許多城市，兒童接觸鉛的情況仍然較普遍。目前，血鉛篩查是鑒別鉛中毒兒童的唯一有效途徑[11]，但該項檢測通常需患兒家屬授權方可進行，無法作為全面檢查的一部分，大量鉛中毒患兒無法得到及時的診斷和治療。

鉛作為一種強效的神經毒素，由于兒童時期血腦屏障發育不完全，當血鉛積累到一定程度時，會對神經系統造成嚴重損傷[12]。及早采取驅鉛等干預措施對改善其預后具有重要的意義。金屬硫蛋白是一種低分子質量的富半胱氨酸蛋白，能夠結合多種重金屬離子，因其具有金屬解毒、清除自由基和保護細胞免受氧化應激的功能而被廣泛應用[13-14]。本研究發現，兩組經治療后，血鉛水平均明顯下降，鋅、鐵、鎂水平顯著增加。究其原因可能為：金屬硫蛋白具有較好的驅鉛作用，一個金屬硫蛋白分子可結合7個重金屬離子，其巰基基團可與有毒金屬強烈螯合，形成低毒或無毒絡合物，并排出體外[15-16]。此外，本研究發現，兩組治療后，血鋅、鐵、鎂水平升高，而血鈣、銅水平無明顯改變，表明患兒接受金屬硫蛋白治療后，對體內主要金屬穩態未造成嚴重影響，可能是因金屬硫蛋白能根據體內金屬離子情況，通過結合與游離保持體內金屬離子處于平衡狀態[17]。既往研究[18]表明，鉛中毒還可導致患兒貧血，血鉛水平增加，抑制膽色素原合成酶和亞鐵螯合酶，進而阻礙血紅素合成。本研究治療后，兩組血紅蛋白水平明顯上升，可能與金屬硫蛋白的排鉛作用以及其藥物含有與造血有益的元素有關。此外，兩組治療后，血常規檢查和肝腎功能無明顯異常，金屬硫蛋白治療安全性較高。

經顱磁刺激是一種利用快速交流電產生磁場的治療技術，磁場穿過頭皮和頭骨到達大腦，并誘導二次電場激活皮質神經元，進而引起大腦皮層神經元短期功能性重組，并引起相互連接的大腦皮層之間功能暫時性改變[19-20]，本研究表明，治療后，兩組Gesell、ADL和GMFM-88評分均顯著增加，且觀察組改善效果優于對照組。神經發育障礙與多種神經因子和炎癥反應有關，通過觀察各因子水平的變化，對了解病情和制定干預措施具有重要的意義[20-21]。本研究發現，治療后，兩組BDNF水平升高、NSE和IL-6水平降低，但觀察組改善程度更加明顯，經顱磁刺激聯合金屬硫蛋白對促進大腦功能的恢復具有更好的應用價值。此外，治療后兩組神經傳導速度及波幅水平升高，且觀察組改善程度更加明顯(P<0.05)，說明采用經顱磁刺激促進患者神經功能修復，與白玉龍等[6]研究相似。目前，兒童鉛中毒的防治工作建議可通過實施一些政策和措施來改善，譬如，監管政策需落實到位，以減少眾多鉛相關行業的鉛排放；開發新能源和可再生能源，包括但不限于風能、太陽能、水和核能，以減少煤炭消耗和熱電廠產生的空氣污染；改進血鉛篩查和血鉛檢測的質量控制體系，積極推進血鉛檢測技術的臨床應用；提倡≤6歲的兒童接受血鉛檢測，尤其是生活在鉛污染地區的兒童，應制定個體化篩查方案；對公眾和兒科醫生進行預防和治療兒童鉛中毒的宣教工作。

綜上，經顱磁刺激聯合金屬硫蛋白治療兒童期鉛中毒患兒，可有效降低血鉛水平，促進神經功能恢復，且能保持體內元素平衡，增加高血紅蛋白水平，安全性較高。