射頻熱凝與阿霉素聯合治療頑固性三叉神經第一支痛的療效

董朝軍，柯磊，郭春平，楊曉雅

(滄州市人民醫院疼痛科，河北 滄州 061000)

三叉神經痛(trigeminal neuralgia，TN)指頜面部通過三叉神經節介導引發的一種神經病理性疼痛，是神經外科常見的疾病之一。該疾病發作痛感劇烈，且隨著病情遷移呈現周期性持續發作，很少自愈[1]。TN的發病機制尚未能完全闡述，若保守藥物治療(如卡馬西平)鎮痛效果不佳或患者不耐受，則需考慮行射頻熱凝等治療。盡管射頻熱凝治療TN效果確切[2]，但三叉神經第一支神經痛治療難度較高。傳統卵圓孔穿刺射頻對第一支神經支配區感覺及運動反饋驗證準確性低，且容易出現角膜潰瘍誘發失明等嚴重并發癥。為降低嚴重并發癥發生率，三叉神經第一支神經痛射頻常采用相對低溫(45～65 ℃)并多次治療，但臨床效果欠佳，患者預后較差且復發率較高[3]。CT引導下進行射頻熱凝手術可提高術中對責任神經的準確穿刺；相對升高射頻溫度(75 ℃)可提高神經損毀完全性；在責任神經上聯合阿霉素注射治療，利用其對細胞毒性及轉降逆流原理，阻滯神經信號傳導，發揮化學性神經損毀，可能具有良好的鎮痛效果。因此，本研究擬探討CT引導射頻熱凝與阿霉素聯合治療三叉神經第一支神經痛的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2019年10月滄州市人民醫院收治行射頻熱凝術治療三叉神經痛的98例患者為研究對象，根據治療方式不同分為研究組及對照組，每組各49例。納入標準：(1)符合《三叉神經痛診療中國專家共識》中關于原發性三叉神經痛的診斷標準[4]，三叉神經區域內反復短暫劇烈疼痛，呈電擊樣、刀割樣和撕裂樣劇痛，突發停止；嚴重時可伴發同側面肌肉抽搐、面部潮紅、流淚流涎。(2)符合射頻治療的適應癥[5]，局限性疼痛，疼痛來源明確，經其他保守治療效果不佳且沒有穿刺治療禁忌癥。(3)單純三叉神經第一支疼痛患者。(4)服用卡馬西平等藥物無法緩解疼痛或不耐受。(5)患者及家屬均知情并同意。排除標準：(1)合并呼吸系統及嚴重肝腎代謝異常疾病者；(2)合并帕金森、阿爾茲海默癥等精神疾病及嚴重認知障礙者；(3)合并腦器質性疾病及腦、脊髓、神經根損傷等患者；(4)合并其他創傷及感染或牙痛、舌咽神經痛等導致面部疼痛者；(5)合并凝血障礙者；(6)對本研究使用藥物過敏者；(7)臨床資料不全或依從性差者。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方案 兩組患者術前禁食4～6 h，靜脈開放輸液通道。患者仰臥于CT臺上，監測血壓、心率、血氧飽和度。在擬行穿刺側防止定位柵，做好眼部及頸部含鉛遮蔽物防護，用膠帶將患者頭部固定。CT層厚2 mm垂直軸掃頭顱定位像[6]，確定穿刺路徑，并測量進針角度及深度，體表標記。在穿刺點注射1%利多卡因(成都倍特藥業有限公司)1 mL進行局部麻醉，0.05 mg芬太尼(國藥集團)靜脈推注。選用裸露段2 mm的22G射頻穿刺針按已測定穿刺點及進針深度穿刺進針，過程中根據CT掃描結果微調穿刺走向，直至穿刺針尖觸及眶上孔即為穿刺成功。固定穿刺針，拔出針芯后置入射頻治療儀(ET-20S，施樂輝，美國)行電生理測試。高頻50 Hz、0.1 ms、0.5 mA及以下疼痛責任支配區原發性疼痛，低頻3 Hz、1 ms、0.5 mA及以下發生責任區域皮膚異常跳動，則可開始射頻熱凝治療。丙泊酚1.5 mg/kg靜脈推注麻醉后，開始75 ℃ 60 s周期3次射頻熱凝治療[7]。待患者清醒后，再次測試三叉神經眶上感覺變化，若仍有痛感，則重新調整射頻熱凝針尖位置，再次進行治療直至痛覺消失。研究組分次沿神經長軸方向注射阿霉素(上海復旦張江生物醫藥股份有限公司)(0.9%氯化鈉注射液稀釋至1 mg/mL)，盡量將注射針頭深入骨孔，每個點位注射劑量不可超過0.3 mg，注射點位壓迫2 min后，創傷縫合[8]。術畢仰臥留觀30 min，若無不適情況即可返回病房休息。入組患者均由同一高年資醫師主刀完成。

1.2.2 觀察指標 (1)兩組患者分別于手術前1 d、術后3 d、出院前及術后1個月復查清晨采集空腹靜脈血5 mL，置于離心機(賽默飛，SorvallST8)中，以3 500 rpm轉速離心10 min，并置于-80 ℃保存，采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)檢查白細胞介素-6(IL-6)、C-反應蛋白(CRP)水平(試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司)，嚴格根據試劑盒說明操作，將抗原包被，用5%小牛血清37 ℃封閉40 min后，反復洗滌3次，將檢測樣品按照說明書比例稀釋加入酶標反應孔中，37 ℃孵育40～60min后，反復洗滌3次，每次3 min，然后加入酶標抗體，置于上步條件下，最后依次加入底物液及終止液，計算IL-6、CRP水平。(2)兩組患者術前、術后3 d、出院前及術后1個月復查行Barrow神經學研究所(Barrow neurological institute，BNI)疼痛評分以評價疼痛程度及術后療效[9](BNI疼痛評分I級為治愈-完全緩解，無需藥物；II級為良好-偶發疼痛，無需藥物；III級為部分有效-存在可由藥物控制的疼痛，IV-V級為無效-存在疼痛，藥物無法緩解；疼痛等級≤II級視為有效)。(3)觀察記錄兩組患者術后不良反應發生情況。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

研究組術后3 d、出院前、術后1個月的治療有效率分別為91.84%、95.92%、79.59%，均高于83.67%、87.76%、61.22%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(%)]

2.2 兩組血清因子水平比較

術前兩組兩炎性因子水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后血清IL-6水平在各時間點上研究組均低于對照組及治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；血清CRP水平在出院前及術后1個月均低于對照組及治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清因子水平比較

2.3 血清炎性細胞因子與BNI疼痛程度相關性分析

血清炎性因子IL-6及CRP水平與血清BNI疼痛程度呈正相關(P<0.05)。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

研究組不良反應發生率低于對照組(30.06%vs.51.02%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

本研究中，CT引導下射頻熱凝術中聯合阿霉素局部注射，可明顯提高治療效果，降低血清炎性因子IL-6及CRP水平。與此同時，通過對比術前、術后3 d、出院前及術后1個月復查患者的血清樣本發現，血清IL-6、CRP水平與患者疼痛關系密切。

TN的發病機制尚未完全明了，醫學探討假說眾多，周圍病變學說指出，小腦血管壓迫使三叉神經根變性，有髓神經纖維脫髓鞘而使神經元突觸軸及胞體暴露，興奮閾值降低，輕微信號使三叉神經脊束核內神經元異常興奮，并與臨近纖維軸索發生短路，使正常信號傳入中樞并將其匯總，繼而引發過性疼痛[10]。射頻熱凝在CT導引下將射頻針刺入三叉神經節，通過加熱針頭選擇性破壞半月神經節后無髓鞘Aδ及C纖維，保留有髓鞘Aδ、Aβ粗纖維，阻斷外周信號的上傳，將短路神經纖維間建立的信號放大器功能空置，進而降低疼痛發生[11]。本研究結果顯示，兩組患者術后BNI疼痛等級均有不同幅度的降低，血清炎性因子IL-6及CRP水平也呈下降勢態，但研究組總體有效率高于對照組。阿霉素是蒽環類抗生素，細胞毒性較強，可通過阿霉分子嵌入脫氧核苷酸(DN)，干擾核酸合成、線粒體磷酸化過程，從而降低細胞代謝。既往研究[12]表明，阿霉素可選擇性調控神經節，破壞傳導痛覺的有髓鞘Aδ纖維及無髓鞘C纖維。因此，利用阿霉素的細胞毒性和轉漿逆流原理，使感覺神經功能喪失，阻滯神經信號傳導，可達到化學損毀的鎮痛效果。本研究中，研究組在CT準確引導完成射頻熱凝后，將阿霉素沿神經長軸方向注入，在阻斷外周信號的同時，完成神經化學損毀，徹底改善疼痛責任區域的鎮痛作用。另外，與單純實施CT引導的射頻熱凝的對照組相比，聯合阿霉素在保證治療效果、完成遠離半月神經節、靠近感覺神經末梢的操作基礎上，降低了術后不良反應的發生率。

炎性細胞因子是炎癥反應的主要介導物質，體外注射IL-6或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可顯著增強痛覺敏感性并增多傷害性神經元活動[13]；三叉神經患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α均呈現高表達，其可通過核因子-κB(NF-κB)炎癥通路，促進炎性因子的相互作用，增加外周及中樞敏化作用，引發痛覺產生[14]。CRP是機體受到急慢性炎癥感染后短期內迅速應答的炎癥標志，可在6 h內水平劇增。當機體受到感染時，CRP通過激活補體細胞裂解，促進淋巴細胞活化，加速體內的各種促炎因子和炎性因子的釋放;IL-6可促進CRP在肝臟內的合成和釋放，并通過激活凝血酶原，刺激血管平滑肌，降低血管通透性，加速炎性因子的釋放[15]；富集的IL-6、TNF-α等炎性因子的表達，可正反饋刺激星形膠質細胞對痛覺信號的傳導，誘導IL-1β、集落刺激因子等表達，引起瀑布式反應。本研究顯示，血清IL-6、CRP與疼痛程度呈正相關，與既往研究[13-15]吻合。此外，本研究還表明，研究組出院前及術后1個月復查血清IL-6、CRP水平均低于治療前和對照組(P<0.05)，提示聯合阿霉素可有效降低血液炎性因子及CRP水平，進而降低復發概率。

綜上所述，CT引導下射頻熱凝聯合阿霉素治療三叉神經第一支神經痛效果較顯著，可有效下調血清炎性因子IL-6、CRP表達，降低不良并發癥發生率，臨床推廣應用價值較高。