血清TK1結合腫瘤標記物評估乳腺癌新輔助化療療效的價值觀察

唐利娟，程智勇，門曉彥，韓猛，呂驥

(1.秦皇島市第一醫院教育處；2.秦皇島市海港醫院內分泌科；3.秦皇島市第一醫院乳腺外科，河北 秦皇島 066000)

乳腺癌屬于女性高發惡性腫瘤，且發病率呈現逐年升高趨勢[1]。有調查[2]表明，女性惡性腫瘤中，約10%為乳腺癌。新型輔助化療為當前乳腺癌常用輔助治療方法，可于圍術期加快腫瘤細胞凋亡，通過縮小病灶，提高臨床療效，還能夠控制或消除微轉移灶，評估癌細胞化療敏感度，用于術后化療指導[3-5]。但臨床尚缺乏準確評估化療療效的指標，如何評估其療效為當前重要課題。臨床研究[6-7]認為，腫瘤標記物與乳腺癌診斷、預后及療效密切相關，比如糖類抗原15-3(CA15-3)、糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、腫瘤異常蛋白(TAP)等。其中，TAP屬于新型腫瘤標記物，已在多種惡性腫瘤臨床診斷中得到應用，包括膀胱癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌與結直腸癌等。胸苷激酶1(TK1)能夠評估細胞增殖活性，隨著癌細胞DNA復制，血清TK1水平明顯升高[8]。本研究旨在分析血清胸苷激酶1(TK1)結合腫瘤標記物對乳腺癌新輔助化療療效的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2021年3月秦皇島市第一醫院收治的150例乳腺癌患者為研究對象，按照新輔助化療臨床療效分為有效組(n=96)與無效組(n=54)。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則。納入標準：(1)穿刺活檢為乳腺癌，且為局部晚期；(2)初發乳腺癌；(3)在本院接受新輔助化療及手術治療；(4)臨床資料完整；(5)精神正常，意識清晰，簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重心肝腎功能障礙；(2)合并內分泌系統、自身免疫系統或者血液系統疾病；(3)合并急性感染或者其他腫瘤病變；(4)遠處轉移患者；(5)貧血患者及月經期患者。

1.2 方法

1.2.1 新輔助化療方法 所有患者均行AC-T方案：第1天，靜脈滴注多柔比星(浙江海正藥業股份有限公司)60 mg/m2+環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司)600 mg/m2，21 d/周期，行4個周期；序貫：靜脈滴注紫杉醇(上海新亞藥業有限公司)80 mg/m2，7 d/周期，行12個周期。化療后予以手術治療。

1.2.2 療效評估 術后1周進行療效評估，按照實體瘤反應評價標準(RECIST)[9]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、進展(PD)、穩定(SD)。CR：所有目標病灶完全消失，并連續4周沒有檢出新發病灶；PR：病灶最長徑總和縮短達到30%，同時持續4周；PD：腫瘤最長徑增加≥20%或產生新發病灶；SD：腫瘤最長徑之和縮短卻沒有達PR或者有增加卻沒有達PD。

1.2.3 TK1、CA15-3、CA125、CEA水平檢測 分別在化療前與化療12個周期后抽取受試者空腹靜脈血樣本3 mL，3 000 rpm離心15 min分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測TK1、CA15-3、CA125、CEA水平，相關試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司；TAP的測定則需制作血涂片，并于顯微鏡下進行凝聚物顆粒觀察，同時測量其面積。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者年齡、體重指數(BMI)、月經狀態、腫瘤大小、淋巴結狀態、組織學分型、分子分型比較，差異無統計學意義(P>0.05)。化療前兩組患者血清TK1、CA15-3、CA125、CEA水平、TAP及化療后血清CA125、CEA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。化療12個周期后，兩組患者血清TK1、CA15-3水平及TAP比較，差異有統計學意義(P<0.05)。 見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 影響乳腺癌新輔助化療療效的因素

回歸分析顯示，化療12個周期后，血清TK1、CA15-3水平及TAP是影響乳腺癌新輔助化療療效的因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響乳腺癌新輔助化療療效的因素

2.3 TK1、CA15-3、TAP對乳腺癌新輔助化療療效的評估價值

ROC曲線分析顯示，化療12個周期后，血清TK1、CA15-3水平與TAP聯合評估新輔助化療療效的曲線下面積(AUC)最大，敏感度和特異度最高。見表3及圖1。

表3 曲線下面積

3 討論

現階段，主要采取臨床評估法與病理學評估法進行新輔助化療療效評價，其中臨床評價分為觸診與影像學檢查兩種，觸診易受醫師個人主觀影響，同時難以預估深部病灶；影像學評估操作便捷，并且可重復性好，應用較為廣泛，但價格較高，尤其是乳腺核磁共振，且評估結果也非完全可靠；病理學檢查雖然準確，但需要于術后進行，因此容易錯失合理調整化療方案最佳時機。

既往研究[10-11]指出，血清腫瘤標記物(CEA、CA125、CA15-3等)可在乳腺癌臨床診斷與預后評估中發揮一定作用。CEA屬于非特異性腫瘤抗原(主要提取于結腸癌組織與胎兒腸組織)，于乳腺癌中也可檢出一定程度表達，然而其對乳腺癌敏感性相對較低[12]。CA125屬于卵巢癌病變特異性標記物，也可表達于乳腺癌。本研究中，兩組治療后CA125、CEA均降低(P<0.05)，但組間差異無統計學意義(P>0.05)，提示CA125、CEA在化療療效評估中的價值不高。CA15-3為人體乳腺癌相關抗原，主要分布在腫瘤細胞表面，一旦細胞癌變，將提高細胞膜蛋白酶以及唾液酶活性，損害細胞骨架，促使細胞表面抗原大量凋落，造成血清CA15-3水平提高。既往研究[13]認為，CA15-3能夠用于乳腺癌復發與病灶轉移監測。亦有報道[14]稱，CA15-3水平提升和腫瘤負荷增加具有正相關性。本研究中，有效組化療后CA15-3低于無效組(P<0.05)，表明化療后CA15-3水平檢測可能在化療療效評估上有一定意義。TAP亦有異常糖鏈糖蛋白之稱，為癌癥病變初期體內致癌因子引起原癌基因以及抑癌基因突變所形成的復合物，一般癌細胞異常增生會有TAP水平升高變化[15]。本研究顯示，有效組化療后TAP水平更低(P<0.05)，表明化療后TAP可能對化療評估具有一定指導作用。有研究[16]表明，血清TK1水平變化和細胞增殖生長存在緊密聯系，能夠用于判斷細胞增殖活性，同時亦可反映惡性腫瘤增殖度，用于療效判定。本研究中，有效組化療后血清TK1水平更低(P<0.05)，與上述研究觀點相符，主要可能是由于化療有效的患者病灶明顯縮小，細胞增殖活性降低，因此血清TK1表達水平更低。回歸分析發現，化療后TK1、CA15-3、TAP水平與乳腺癌新輔助化療療效密切相關，可作為獨立預測因子。ROC分析顯示，化療后TK1、CA15-3、TAP及三者聯合評估化療療效的AUC依次為0.867、0.766、0.685、0.888，聯合評估AUC最大，效能最高，敏感度90.7%，特異度77.1%。考慮到雖然血清TK1、CA15-3、TAP水平變化能夠在一定程度反映乳腺癌進展狀況及療效，但不能完全通過其檢測進行判定，還應該結合影像學結果進一步明確，以作出更準確的評估。

綜上，化療后血清TK1、CA15-3、TAP水平與乳腺癌新輔助化療療效密切相關，屬于獨立預測因子，三者結合在化療療效評估中的應用價值更高，可更好輔助療效評估。