術前血清r-GT、ALP水平與晚期肝癌患者經導管肝動脈化療栓塞術療效的相關性

李艷秋，劉培明，范德勝

(淮北礦工總醫院醫學檢驗科，安徽 淮北 235000)

2020年全球肝癌病死率高達91.6%[1]，我國肝癌每年新發病例為37萬，死亡病例32.6萬[2]。肝癌惡性程度極高，發病較隱匿，早期癥狀不明顯，導致難以診斷，且病情進展較快，一旦確診多為中晚期，預后較差[3]。晚期肝癌患者已基本失去手術機會，主要通過局部聯合系統化療的方式延長生存時間、改善預后，其中經導管肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)經過腫瘤主要供血靶動脈注入化療藥物，治療效果良好，不良反應輕微，被廣泛應用于中晚期肝癌患者的非手術治療中[4]。目前，臨床上主要依據影像學檢查監測TACE療效，但不僅監測成本較高，還可能對人體造成損害，因此尋找新的簡單有效的生化指標評估或預測肝癌患者TACE療效意義重大。r-谷氨酰轉肽酶(r-glutamyl transferase，r-GT)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)與肝癌的發生發展關系密切，是研究肝膽病變的關鍵指標[5-6]。目前，有關血清r-GT和ALP水平與晚期肝癌患者TACE療效的相關性的研究較少，且多為單一指標報道。鑒于此，本研究擬通過檢測晚期肝癌患者TACE術前血清r-GT和ALP水平，探討兩者與TACE療效的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2022年1月淮北礦工總醫院肝膽科收治的80例晚期肝癌患者(觀察組)為研究對象。其中男性57例，女性23例；年齡(55.48±10.26)歲；Child-Pugh分級[7]：A級32例，B級38例，C級10例。以同期80名健康體檢者為對照組。其中男性49例，女性31例；年齡(57.52±9.88)歲。兩組年齡、性別一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)符合《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[8]中關于晚期肝癌的診斷標準；(2)經術后病理檢查確診；(3)年齡>18歲，具有TACE手術指征；(4)生命體征平穩，Karnofsky評分≥60分，預計生存期≥3個月；(5)無淋巴結、遠處轉移，無癌栓。排除標準：(1)鑒別診斷為繼發性肝癌者；(2)合并心、肺、腎等器官功能嚴重障礙者；(3)伴有嚴重代謝性疾病或嚴重免疫系統疾病者；(4)存在消化道出血或有出血傾向者；(5)近期有感染史或既往有肝移植史者。

1.2 方法

1.2.1 血清r-GT和ALP水平檢測 采集晚期肝癌患者治療前2周和對照組體檢當日的空腹靜脈血，3～4 mL,4 000 rpm 20 ℃、離心10 min，收集上清液，使用Au5800全自動生化分析儀(貝克曼公司)檢測兩組血清r-GT(速率法)(正常值：男性11～50 U/L、女性7～32 U/L)和ALP(速率法)水平(正常值：40～150 U/L)，檢測試劑盒購于貝克曼庫爾特實驗系統(蘇州)有限公司，并嚴格按照說明書進行操作。

1.2.2 TACE治療 所有操作均由副主任醫師及以上職稱醫師完成。術前常規檢查患者肝、腎、心、肺功能、血常規、尿常規、凝血功能。常規消毒鋪巾，按照Seldinger技術行股動脈插管，成功后將導管插入腹腔干，行腫瘤病灶血管造影，明確腫瘤位置、大小、數量和血供情況后行選擇性肝動脈插管，以適當速度混合注入栓塞劑(超液態碘化油2～3 mL)和化療藥物(奧沙利鉑50 mg，吡柔比星20 mg)，確保完全栓塞腫瘤供血動脈后拔管，加壓包扎穿刺動脈。

1.2.3 療效評價 TACE術后28 d復查增強CT，參照實體瘤療效評價標準[9]評估TACE臨床療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)，其中CR+PR定義為有效，SD+PD定義為無效。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組術前血清r-GT和ALP水平比較

觀察組術前血清r-GT和ALP水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組術前血清r-GT和ALP水平比較

2.2 觀察組中有效和無效患者術前血清r-GT和ALP水平比較

TACE術后28 d復查增強CT，根據TACE療效將80例患者分為有效組(n=46)和無效組(n=34)，比較兩組術前血清r-GT和ALP水平。有效組術前血清r-GT和ALP水平均低于無效組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 有效組和無效組術前血清r-GT和ALP水平比較

2.3 術前血清r-GT和ALP水平與TACE療效的相關性

Spearman相關性分析顯示，晚期肝癌患者術前血清r-GT和ALP水平與TACE療效呈負相關性(P<0.05)。見圖1。

2.4 晚期肝癌患者術前血清r-GT、ALP水平Logistic逐步回歸分析

將晚期肝癌患者術前血清r-GT(X1)、ALP水平(X2)作為自變量(X)，晚期肝癌患者TACE療效作為因變量(Y∶1=有效，2=無效)，建立Logistic逐步回歸方程，結果顯示，術前血清r-GT、ALP水平均是晚期肝癌患者TACE療效的影響因素(P<0.05)。見表3。

2.5 晚期肝癌患者術前血清r-GT、ALP水平對TACE療效的預測價值分析

聯合預測的AUC值大于兩項單獨預測(Z=-3.469、-3.448，P<0.05)。當血清r-GT、ALP取最佳截斷值時，其預測晚期肝癌患者TACE療效的敏感度分別為85.3%、82.4%；特異度分別為43.5%、56.5%；當r-GT和ALP聯合檢測時，敏感度為79.4%，特異度為82.6%。見圖2及表4。

表3 晚期肝癌患者術前血清r-GT、ALP水平Logistic逐步回歸分析

表4 晚期肝癌患者術前血清r-GT、ALP水平對TACE療效的預測價值

3 討論

肝癌發病率日益提高，逐漸成為全球性健康問題[10]。與此同時，研究者對肝癌的發病機制也逐漸形成深刻認識，PI3K/AKT/MTOR通路、P53細胞周期信號通路、WNT/β-catenin、RAS/RAF/MAPK通路、表觀遺傳修飾和氧化應激信號通路是目前發現的肝癌發生過程中主要涉及的分子調控機制[11]。由于肝癌異質性極大，每位患者的發病機制及用藥方案不盡相同，如何針對不同個體進行早期診斷、精準化治療和療效評估日益成為醫學界關注的焦點問題。

肝膽系統惡性腫瘤患病風險隨血清r-GT、ALP水平升高而增高[12]。臨床研究和動物實驗[13]表明，血清r-GT、ALP水平均與肝膽疾病相關，可在一定程度上作為肝臟系統疾病的診斷或預后預測指標。本研究中，觀察組術前血清r-GT和ALP水平均高于對照組，提示晚期肝癌患者血清r-GT和ALP水平異常升高。r-GT屬肝臟特異性酶類，是一種廣泛分布于肝臟的質膜結合糖蛋白，主要存在于肝細胞膜和微粒體中，肝癌患者受癌細胞逆向分化影響導致肝細胞合成過多的r-GT，同時癌細胞自身可合成r-GT，導致血清中r-GT含量升高[14]。ALP是一種廣泛分布于人體肝臟、骨骼等組織內的磷酸單酯水解酶，經肝臟向膽外排出，當肝臟病變時，癌細胞大量增殖，刺激肝細胞過度合成ALP并反流入血液，使血清ALP水平升高[15]。既往報道[16]顯示，25%～35%的肝癌患者單獨應用TACE作為局部治療可使腫瘤得到有效控制，使巴塞羅那臨床肝癌分期為中期的患者生存期得到有效延長。TACE包括肝動脈灌注栓塞術和區域化療，通過栓塞腫瘤供血動脈、局部灌注化療藥物，使得腫瘤組織缺血壞死，抑制腫瘤生長，同時減少化療藥物用量，降低藥物不良反應，對肝臟損傷較小，成為目前臨床上中晚期肝癌的首選治療方法。臨床常用于監測TACE療效的方法主要是以B超、CT和MRI等影像學檢查手段為主，但在小病灶評估中不敏感，改善療效評估性能的合理策略可能是尋找簡單方便的血清學指標。

本研究結果顯示，有效組術前血清r-GT和ALP水平低于無效組，且Spearman相關性分析顯示，晚期肝癌患者術前血清r-GT和ALP水平與TACE療效呈負相關性，提示晚期肝癌患者術前血清r-GT和ALP水平可有效預測TACE療效，兩者水平越高，可能晚期肝癌患者TACE療效越差，降低晚期肝癌患者術前血清r-GT和ALP水平可在一定程度上改善TACE治療效果。本研究通過Logistic逐步回歸分析發現，術前血清r-GT和ALP水平是影響晚期肝癌患者TACE療效的獨立危險因素。同時，ROC曲線分析顯示，術前血清r-GT、ALP水平預測晚期肝癌患者TACE療效的AUC值分別為0.762、0.765，取最佳Cut-off值時，敏感度分別為85.3%、82.4%，特異度分別為43.5%、56.5%，而兩項聯合檢測預測晚期肝癌患者TACE療效的AUC值為0.880，敏感度為79.4%，特異度為82.6%，表明術前血清r-GT、ALP水平與晚期肝癌患者TACE療效有關，并能在某種程度上作為晚期肝癌患者TACE療效的有效預測指標，且聯合檢測時可使預測效能有效提升。這可能是因為聯合檢測可以取長補短，將多種指標整合成一組敏感性和特異性都較高的標志物體系，從而提高評估效能。盡管本研究可在一定程度上指導晚期肝癌患者TACE療效及預后評估，但仍存在局限性，譬如，本研究為單中心研究，納入樣本量有限，研究結論仍需多中心、大樣本研究予以支撐。

綜上，血清r-GT、ALP在晚期肝癌患者中呈現高表達，與晚期肝癌患者TACE療效存在一定相關性，二者聯合檢測可有效提高對晚期肝癌患者TACE療效的預測效能。