安羅替尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療晚期肝癌的療效及對血清腫瘤相關(guān)因子的影響

郭穩(wěn)穩(wěn)，程昌盛，吳燕，林學(xué)祥，賴輝強(qiáng)

(廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院肝病科，廣西 梧州 543000)

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內(nèi)有著高發(fā)病率的惡性腫瘤，70 %～85 %患者確診時已為中晚期，錯失理想的手術(shù)機(jī)會[1-2]。肝動脈化療栓塞術(shù)(hepatic artery chemoembolization，TACE)是目前首選用于中晚期HCC的局部介入治療手段，能有效阻斷腫瘤組織血供，控制腫瘤惡化，延長患者生存期[3]。但TACE作為姑息性治療手段，無法造成腫瘤徹底壞死，極易復(fù)發(fā)[4]。因此，如何提高中晚期HCC的療效是臨床致力于研究的方向。研究[5]表明，腫瘤的增殖與新生血管緊密關(guān)聯(lián)，通過對腫瘤血管新生產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而阻止腫瘤生長。安羅替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，能有效抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)等多種受體活性，有抑制腫瘤血管新生和抗腫瘤生長的作用。目前，安羅替尼在胃癌、乳腺癌及肺癌等多種惡性腫瘤中，均顯示出較好的抗腫瘤活性[6-7]，但關(guān)于其在晚期HCC治療中的應(yīng)用報道尚少。本研究旨在探討安羅替尼對晚期HCC患者TACE治療的增效作用及對血清腫瘤標(biāo)志物和VEGF、PDGF等指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院治療的50例晚期HCC患者為研究對象，根據(jù)治療方式不同分為觀察組和對照組，每組各25例。本研究經(jīng)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性HCC；(2)巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期屬于B、C期；(3)Child-Pugh肝功能分級為A或B級；(4)預(yù)計生存期>3個月；(5)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并重要臟器功能不全；(2)嚴(yán)重凝血功能異常者；(3)接受射頻消融術(shù)或應(yīng)用其他抗腫瘤藥物等其他治療者；(4)合并其他類型惡性腫瘤者；(5)有化療禁忌癥者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

(1)對照組患者行TACE治療，具體方法如下：行局部浸潤麻醉后，行股動脈穿刺插管(采用Seldinger技術(shù))，予以選擇性肝動脈造影，確定導(dǎo)管位置良好后，予以洛鉑40 mg+氟尿嘧啶1.0 g灌注，然后將藥物混合乳劑(由表柔比星10 mg加入罌粟乙碘化油15 mL混合并充分乳化而成)注入到腫瘤病灶，最后予以聚乙烯醇微球1 g實(shí)施鞏固栓塞處理。(2)觀察組患者在上述治療基礎(chǔ)上予以鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán))治療，12 mg/d，于早餐前口服，連續(xù)用藥14 d后休息7 d。療程均為21 d。治療期間進(jìn)行血壓、心電圖、肝腎功能、血常規(guī)等密切監(jiān)測，記錄不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：TACE術(shù)后1個月，參照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[7]進(jìn)行近期客觀療效評價，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%；客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)腫瘤標(biāo)志物水平：于治療前和治療后(TACE術(shù)后1個月)，采集患者空腹靜脈血5 mL，3 000 rpm離心進(jìn)行血清分離，測定AFP、糖鏈抗原199(CA199)和癌胚抗原(CEA)水平。(3)血清VEGF、PDGF和谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平： VEGF、PDGF采用酶聯(lián)免疫吸附法；GGT的測定采用化學(xué)發(fā)光微粒子法，檢測操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。(4)不良反應(yīng)參照常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.0)進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

術(shù)后1個月，觀察組患者DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者血清AFP、CA199、CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1個月，兩組患者 AFP、CA199、CEA水平均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 兩組患者血清VEGF、PDGF、GGT水平比較

治療前，兩組患者血清VEGF、PDGF、GGT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1個月，兩組患者VEGF、PDGF、GGT水平均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清VEGF、PDGF、GGT水平比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞降低、血小板計數(shù)降低、血紅蛋白降低、中性粒細(xì)胞降低等，以1～2級反應(yīng)為主。兩組患者不良反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

續(xù)表5

3 討論

TACE是目前首選的HCC非手術(shù)治療手段，通過對血管實(shí)施機(jī)械性栓塞處理并予以化藥注入，可有效對腫瘤血供產(chǎn)生破壞作用，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死、縮小，有效殺傷癌細(xì)胞[8]，但TACE術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后造成的腫瘤缺血缺氧環(huán)境，會引起VEGF表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)血管新生，進(jìn)而致使腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。研究[10]表明，抗血管生成藥物索拉菲尼聯(lián)合TACE能夠有效抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤復(fù)發(fā)。安羅替尼是基于索拉菲尼改造而來，不僅能夠?qū)δ[瘤生長產(chǎn)生直接抑制作用，還能夠?qū)δ[瘤新生血管生成發(fā)揮阻斷作用，為聯(lián)合治療提供了依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者DCR高于對照組(P<0.05)；血清AFP、CA199、CEA低于對照組(P<0.05)，表明安羅替尼聯(lián)合TACE治療晚期HCC能下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，提高療效。安羅替尼作為一種新型小分子TKI，對VEGFR1～3、PDGF等多個靶點(diǎn)有著強(qiáng)效抑制作用，進(jìn)而發(fā)揮影響血管新生、抗腫瘤生長的作用。目前，安羅替尼已獲批用于晚期肺癌的三線治療和軟組織肉瘤的二線治療[11]。關(guān)于胃癌、肺癌、食管癌等實(shí)體瘤的II/III期臨床試驗[12-13]，已經(jīng)顯示安羅替尼的良好抗腫瘤效應(yīng)。研究[14]表明，安羅替尼能夠有效抑制肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞HCCC-9810的增殖、轉(zhuǎn)移，且相比索萊菲尼，其與HCCC-9810有著更高的親和力。安羅替尼對HCC的生長可能有抑制作用，但其臨床療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

血管新生是腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的重要途徑[15]。在HCC發(fā)生發(fā)展過程中，VEGF、PDGF等血管生成因子產(chǎn)生增多，促進(jìn)腫瘤相關(guān)血管新生，為腫瘤增殖、分化和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造良好的血管微環(huán)境。研究[16]顯示，在肝癌中，血清VEGF表達(dá)上調(diào)，且可作為病情發(fā)展和預(yù)后評估指標(biāo)。GGT源于肝臟組織，參與著生物轉(zhuǎn)化、核酸代謝等多種生物過程，研究[17]表明，GGT水平增高與HCC患者術(shù)后預(yù)后不良有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清VEGF、PDGF和GGT水平低于對照組(P<0.05)，提示安羅替尼聯(lián)合TACE治療HCC能夠下調(diào)VEGF、PDGF和GGT水平，從而提高抗腫瘤效應(yīng)。本研究還顯示，安羅替尼主要不良反應(yīng)包括手足綜合征(24.00%)、蛋白尿(24.00%)、高血壓(16.00%)，均屬于1～2級不良反應(yīng)，并且相比對照組未明顯增加不良反應(yīng)，說明安羅替尼安全性較好。本研究存在局限性，首先樣本量小，統(tǒng)計分析難免存在偏倚，其結(jié)論有待進(jìn)一步驗證；其次，由于該藥在本院應(yīng)用時間尚短，患者隨訪時間也較短，未能進(jìn)行遠(yuǎn)期生存分析，有待繼續(xù)隨訪患者生存期以充分評價安羅替尼的抗HCC療效。

綜上，安羅替尼聯(lián)合TACE治療晚期HCC，能夠降低血清腫瘤相關(guān)因子水平，療效顯著，并且不良反應(yīng)可耐受，安全性較高。