超聲心動圖評價蒽環類藥物化療后無癥狀乳腺癌患者慢性右心室功能變化

劉柳，左洋萍，趙亞西，曹禮庭，顧鵬，趙小波

(1.成都市第二人民醫院超聲科，四川 成都 610000；2.三峽中心醫院超聲科，重慶 404100；川北醫學院附屬醫院，3.超聲診斷科；4.乳腺外科，四川 南充 637000)

乳腺癌已成為我國女性最好發的惡性腫瘤。據統計，我國乳腺癌發病率約為37.86/100 000，死亡率約為9.21/100 000[1]。根據中國乳腺癌相關指南[2]提出，現臨床上對乳腺癌的治療大多為術后輔以放化療的方式，而常用的以蒽環類藥物(anthracycline，ATC)為主的輔助化療可極大提高患者的總生存率及生活質量，降低腫瘤的復發率。ATC主要不良反應表現為心臟毒性，且呈現劑量累及效應，晚期可導致充血性心力衰竭。心臟毒性按照發生時間可分為急性、早發慢性和晚發慢性[3]，其中早發慢性和晚發慢性心臟毒性表現為不可逆性，且患者臨床癥狀表現多不明顯，可長時間呈無癥狀表現。目前國內外大量研究[4-5]表明，應用二維斑點追蹤(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)和組織多普勒(tissue Doppler imaging，TDI)等技術可在ATC化療后無癥狀乳腺癌患者中發現早期左心功能障礙，特別是急性期時的心臟損害。相對于左心室而言，右心室肌壁更薄，心肌纖維更少，推測更易受到藥物毒性損害，其功能參數較左心參數能更早出現異常[6]。本研究旨在通過使用常規超聲、TDI及2D-STI評價接受蒽環類藥物化療后無癥狀乳腺癌患者慢性右心室收縮及舒張功能變化。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2019年12月于川北醫學院附屬醫院52例接受ATC藥物化療后無癥狀生存1～7年[平均(37.58±22.32)個月]的女性乳腺癌(浸潤性乳腺癌)術后患者為研究對象，按照化療完成時間分為A組[完成化療≥1～3年，平均(18.88±6.52)個月；n=25]和B組[完成化療>3年，平均(55.11±16.56)個月；n=27]；另選30名健康女性為對照組。本研究通過本院倫理委員會審核，所有受檢者均簽署知情同意書。三組對象一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。排除標準：糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、嚴重的高血壓、心肌病、嚴重的瓣膜疾病、嚴重的心律失常等者；圖像質量差的患者。所有患者的化療方案均使用了包含表柔比星和(或)吡柔比星，排除使用其他化療方案者。

表1 三組對象一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集 包括年齡、身高、體重、心率、血壓等基本資料；化療方案、距化療結束的時間及化療周期；有無進行放療病史。根據蒽環類藥物的使用標準，按吡柔比星×1.6、表柔比星×0.67將不同蒽環類藥物劑量轉化成阿霉素劑量。

1.2.2 超聲參數的獲取 采用GE Vivid E9超聲診斷儀，配備M5S探頭，頻率1.5～4.5 MHz。(1)二維及TDI參數獲取：受檢者休息15～20 min后，采取左側臥位，同步心電圖，常規獲取左室舒張末期前后徑(LVEDD)；二維超聲雙平面法測量左室射血分數(LVEF)。置探頭于心尖處，調節聲束、扇角及探頭方向，采集以右心室為主的心尖四腔心動態圖像，測量右室舒張末期基底段橫徑(RVEDD)、三尖瓣瓣環收縮期位移(TAPSE)及三尖瓣口舒張期峰值血流速度(E)。測量右心室舒張末期及收縮末期面積，計算右室二維面積變化率(right ventricular fractional area change，RV-FAC)[7]。應用TDI測量三尖瓣環側壁舒張早期運動速度(e)、三尖瓣環側壁舒張晚期運動速度(a)、三尖瓣環側壁收縮期運動速度(s)，并計算右室心肌做功指數(myocardial performance index，MPI)即Tei指數、E/e和e/a，每個參數均測量3次并取平均值。(2)2D-STI參數獲取：于標準心尖四腔心切面，調節聲束、扇角，調整探頭，采集以右心室為主的心尖四腔心二維動態圖像，幀頻：40～70幀/s。

1.2.3 圖像分析 應用GE 的 Echo-PAC 工作站(版本：113)做后期脫機圖像分析：選取右心室心內外膜最清楚時，依次描記右室的心內膜邊界，之后軟件會出現感興趣區，調節其寬度與右心室室壁的厚度一致，運行程序，軟件便會追蹤感興趣區內的右室心肌運動軌跡，獲得右室側壁各個節段的應變以及應變率曲線，手動記錄各節段參數并取平均值，獲得右室側壁整體縱向應變 (RV-GLS)、右室側壁整體縱向收縮期峰值應變率(GLSRs)、右室側壁整體縱向舒張早期峰值應變率(GLSRe)及右室側壁整體縱向舒張晚期峰值應變率(GLSRa)。

1.3 觀察指標

(1)二維及TDI參數；(2)二維應變參數；(3)TAPSE、RV-FAC、Tei指數、RV-GLS評估右心室收縮功能受損的價值。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 三組對象二維及TDI參數比較

三組對象LVEDD、LVEF(≥55%)、RVEDD、E、e、a、s、E/e、e/a比較，差異無統計學意義(P>0.05)。A、B組患者TAPSE、RV-FAC均低于對照組(P<0.05)；RV-tei均高于對照組(P<0.05)；但A、B兩組患者TAPSE、RV-FAC、RV-tei比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2及圖1。

2.2 三組對象二維應變參數比較

A、B兩組患者RV-GLS、GLSRs及GLSRe均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且B組RV-GLS低于A組(P<0.05)。見表3及圖2。

表2 三組對象二維及TDI參數比較

表3 三組對象二維應變參數比較

2.3 TAPSE、RV-FAC、Tei指數、RV-GLS評估右心室收縮功能受損的價值

ROC曲線分析顯示，RV-GLS評估右心室收縮功能受損曲線下面積(AUC)最高，為0.886，Cut-off值為-23.2%時，敏感性84.6%，特異性80%。見表4及圖3。

表4 TAPSE、RV-FAC、Tei指數、RV-GLS評估右心室收縮功能受損的價值

3 討論

由于右心室幾何形態表現為復雜、不規則而成為近年來超聲研究的熱點，其功能評價通常采用多種超聲技術和多項指標[8]。除常規超聲外，應用較多的是TDI和2D-STI。TDI可測量心肌組織運動時產生的位移、速度等指標，準確評價右心室的局部收縮與舒張功能[9]，但其存在一定的角度依賴性。2D-STI作為一項新興技術，可不受聲束及心肌運動的角度影響，通過斑點追蹤心肌組織各個節段的運動變化，得出應變及應變率等參數，能定量、準確的評估心肌整體與局部功能[10]。

近年來，隨著ATC的廣泛使用，誘導的心臟毒性越來越受到臨床重視。目前臨床上對于心臟毒性的主要關注點仍在左心功能上，尤其是心臟毒性造成的急性心肌損傷[5，11]，常用LVEF作為評價指標，并形成了一些共識[12]。然而對于藥物毒性造成的遠期心肌功能變化，特別是晚發慢性心臟毒性研究較少。既往研究[13]表明，在左心發生功能損傷的同時，右心的收縮及舒張功能也存在同時受損，但后者一些指標尚未達成廣泛一致。

在本研究中，與對照組相比，RVEDD無明顯變化，但TAPSE及RV-FAC均出現降低(P<0.05)，與Tanindi等[14]研究結果一致，說明在右心室大小變化之前，其收縮功能便存在亞臨床降低。舒張功能方面，化療組與對照組比較，e、a、E/e、e/a無明顯變化，其中e雖呈現降低趨勢、E/e呈現升高的趨勢，但差異均無統計學意義(P>0.05)，與裴曉黎等[13]的研究結果大致相似；但Abdar等[15]對接受ATC治療的乳腺癌患者研究中提出，e、e/a顯著降低(P<0.05)，與本研究結果不同，原因可能與TDI測量時有一定角度依賴性、樣本量較小、化療后不同時間點等有關，尚需進一步研究證實。Tei 指數可用來評估右室收縮與舒張功能，其不受年齡、血壓及右心形態等影響，可重復性高[16]。有研究[17]表明，ATC誘導的心臟毒性可表現為tei指數增高，且較常規超聲參數更敏感。本研究發現，與健康對照組相比，TDI模式下所測RV-tei增高，差異有統計學意義(P<0.05)，提示ATC可致右室收縮及舒張功能異常，可將tei指數納入乳腺癌患者接受輔助化療后的常規心功能評估標準中。本研究結果還顯示，相對于健康對照組，化療組RV-GLS、GLSRs及GLSRe均降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明ATC誘導的心臟毒性能導致右室心肌細胞的形變幅度及形變速度降低，造成右室收縮功能及舒張功能受損。同時，與A組患者相比，B組患者RV-GLS降低，差異有統計學意義(P<0.05)，表明隨著時間的延長，右心室的收縮功能受損更嚴重，該結論與既往研究有關左室的心功變化有類似表現，即ATC引起左心室功能呈慢性、輕微而持續降低[18]。Khairat等[19]在研究ATC引起右心室功能障礙中提出，在TAPSE等參數發生變化之前，RV-GLS就能較早發現右心室的功能障礙，說明二維應變較常規功能參數更加敏感，本研究也論證了上述結論。ROC曲線分析結果顯示，RV-GLS的ROC曲線下面積最高，敏感性與特異性也高于右室其他的相關參數，說明2D-STI中的GLS 參數是評價右心室功能障礙的敏感指標。

心肌發生上述改變可能的原因有：(1)ATC對于心肌細胞有著比較強的親和性，誘導體內產生氧自由基以及造成DNA雙鏈斷裂的復合物，致使心肌細胞發生溶解、壞死和纖維化等改變，影響心肌的收縮功能[20-21]；(2)ATC可導致鈣超載現象，使右室主動松馳功能降低，同時，由于心肌間質細胞的纖維化，右室順應性降低，二者共同作用，造成右心室舒張功能障礙；(3)ATC誘導心臟毒性的基本機制中，線粒體是主要靶器官，其導致線粒體的損傷呈時間依賴性[22]，故推測心肌的收縮功能隨著時間的累及損害更嚴重。本研究的創新為：(1)應用多種超聲技術即常規超聲、TDI和2D-STI全面評價右室收縮及舒張功能；(2)選擇蒽環類藥物化療后慢性(中長期)無癥狀乳腺癌患者，并且對時間進行了分組。但也存在局限性：(1)樣本量比較少；(2)由于時間跨度較長，未進行自身前后對照。尚需要進一步的大樣本及長期隨訪觀察。

綜上，蒽環類藥物化療后無癥狀乳腺癌患者存在慢性右心室收縮功能亞臨床損害，舒張功能有降低趨勢；且隨著時間的延長，右心室收縮功能呈輕度而持續降低；TAPSE、RV-FAC、RV-Tei、2D-STI可用來檢測ATC所致右心功能障礙，其中2D-STI中的GLS 是敏感指標。