SIRT1-cAMP 在白藜蘆醇改善小鼠卵巢儲備中的作用

郭 路 劉曉 程 顧 超 李 斌△

（1復旦大學附屬婦產科醫院婦科 上海 200011；2上海市女性生殖內分泌相關疾病重點實驗室 上海 200090）

隨著女性生育時間的延遲以及三孩政策的開放，生育力保存及卵巢功能保護越來越受到女性關注。 早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）病因復雜，約50%以上的患者病因不明確，近年來研究發現氧化應激在始基卵泡形成、卵泡發育、成熟、閉鎖等多個環節中均發揮作用，可能對卵巢儲備功能維持具有重要影響［1］。研究表明，組蛋白去乙酰化酶（Sirtuin1，SIRT1）參與調節細胞應激、衰老等多個生理病理過程［2］。SIRT1 可通過激活PI3K/AKT/mTOR 通路減少POI 大鼠模型顆粒細胞氧化應激，抑制細胞凋亡，參與調控始基卵泡募集過程［3-4］。本課題組前期研究發現POI 患者血清氧化水平升高，抗氧化水平降低，并且SIRT1 含量及活性降低。因此，我們推測氧化應激可能通過SIRT1 影響顆粒細胞發育及功能，進 而 參 與POI 發 生，但 其 具 體 機 制 不 詳［5］。SIRT1 特異激動劑白藜蘆醇（resveratrol，Res）預處理可以改善環磷酰胺所致大鼠卵巢顆粒細胞損傷，而SIRT1 選擇性抑制劑EX527 可以逆轉Res 的保護作用，表明SIRT1 可能是Res 作用的重要中介［6］。而Res 在卵母細胞減數分裂過程中可以上調胞質環腺甘酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），激活Epac1/CaMKKβ/AMPK/SIRT1/PGC-1α 通 路，進而促進脂肪酸氧化、線粒體呼吸等生理活動［7-9］。但Res 對氧化應激誘導POI 的改善作用及機制尚不清楚。

因此，本研究擬從細胞水平檢測Res 對氧化應激損傷人黃素化顆粒細胞功能作用，并從體內實驗驗證Res 對氧化應激損傷POI 模型小鼠卵巢作用，最后探索SIRT1-cAMP 通路是否參與其作用過程，尋找POI 潛在致病機制及可能治療方向。……