PCOS患者和肽素、Ghrelin、DHEA-S水平及與胰島素抵抗的相關性研究

趙智瑞，何國麗，林琳，王智文，胡悅，曹宏偉，張爽

(1.秦皇島市第一醫院生殖醫學科，秦皇島 066099；2.秦皇島市第四醫院藥劑科，秦皇島 066099)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡女性中一種高流行性的生殖內分泌疾病，發病率可達10%左右[1]。PCOS患者的主要臨床特征為稀疏性排卵或無排卵、高雄激素血癥以及卵巢多囊性改變等，目前關于PCOS的發病機制尚不明確[2]。有研究指出，胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)與PCOS存在顯著相關性，可能是PCOS發生、發展的中心環節[3]。和肽素是一種由神經垂體分泌的富含亮氨酸的糖基化多肽，在人體中的主要作用是維持機體的動態循環平衡，改善中樞神經系統障礙，同時起到調節滲透壓和內分泌的作用[4]。生長激素釋放肽(growth hormone releasing peptide，Ghrelin)是人體中調節能量代謝、胰腺內分泌功能和糖代謝的一種腦腸肽，與機體肥胖和IR存在密切的相關性[5]。硫酸脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)是DHEA在血清中以硫酸結合物存在的一種形式，可以反饋機體內的雄激素狀態，有利于及時診斷和分析女性體內雄激素水平的異常情況，改善預后[6-7]。之前的研究主要集中于和肽素、Ghrelin、DHEA-S在PCOS中的應用情況，而關于上述指標在PCOS患者中的水平及與IR的相關性等研究較少，因此本研究通過分析和肽素、Ghrelin、DHEA-S在PCOS患者中的水平，進一步探討3種指標與IR的相關性，以期為預測PCOS相關代謝性疾病的發生風險提供參考。

資料與方法

一、研究對象

2019年4月至2021年4月在秦皇島市第一醫院生殖醫學科診療的PCOS患者。

納入標準：(1)符合“多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識”[8]中的診斷標準；(2)患者影像學等臨床資料均完整；(3)患者精神正常，無精神疾病障礙；(4)患者及家屬對本次研究方案了解且簽署知情同意書。

排除標準：(1)入組前3個月內接受過激素治療；(2)存在肝腎功能障礙；(3)合并腫瘤等重大疾病者；(4)存在精神異常，無法正常溝通交流的患者；(5)合并心肺等器質性功能受損的患者；(6)既往有子宮或卵巢切除史；(7)臨床資料不全的患者。

共納入符合標準的PCOS患者135例，納入PCOS組。根據WHO亞太地區肥胖診斷標準[體質量指數(BMI)≥25 kg/m2為肥胖)，將其分為肥胖型組和非肥胖型組。選擇同期在我院接受體檢的健康女性100例作為健康對照組。

所有患者均簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準(倫理批號TJIRB201902006)。

二、研究方法

1.基線資料收集：所有研究對象檢查前3天均常規飲食，檢查前隔夜禁食。抽血當天測量全部研究對象的身高、體重、腰圍、臀圍等指標，各檢測2次后取平均數，計算BMI。

2.治療過程：PCOS組患者給予炔雌醇環丙孕酮(上海信誼天平藥業，國藥準字J20140114)治療，從月經后第5天開始服用，1片/次，1次/d，連用21 d后停藥為1個療程，連用3個月經周期；再加用二甲雙胍(中美上海施貴寶，國藥準字H20023370)0.5 g/次，3次/d，連用3個月經周期。

3.相關參數檢測：(1)靜脈血抽取：抽取所有參與研究人員清晨空腹狀態下肘靜脈血5 ml，3 500 r/min離心10 min，取血清待測；(2)IR評估：用穩態模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，評估IR程度。HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/L)/22.5。HOMA-IR的切割點根據年齡匹配的背景調查人群該指數的上25%位點2.65確定，HOMA-IR≥2.65為IR，<2.65為非IR；(3)血脂和血壓檢查：采用全自動化分析儀對患者的血脂進行檢測，包括總膽固醇和甘油三酯；使用電子血壓計，測量患者的同側上肢血壓3次，取平均值；(4)和肽素、Ghrelin及DHEA-S水平檢測：采用酶聯免疫吸附試劑盒(北京中山金橋生物)檢測和肽素、Ghrelin水平；采用化學發光法DHEA-S測定試劑盒(上海韻泰信息科技)檢測評估DHEA-S水平。

4.剔除標準：(1)研究過程中出現病情急劇惡化者；(2)因患者自身疾病原因對研究結果產生影響；(3)研究過程中發生意外情況，無法繼續參與本次研究；(4)對其他研究人員產生嚴重影響者。

三、觀察指標

基線資料，包括年齡、BMI以及血脂和血壓情況；治療前、后和肽素、Ghrelin、DHEA-S水平及HOMA-IR。并分析和肽素、Ghrelin、DHEA-S與HOMA-IR的關系。

四、統計學方法

結 果

一、研究對象的基線資料

根據納入/排除標準，共計135例PCOS患者入組。其中5例患者因個人原因退出研究，最終納入分析的PCOS組患者共130例。患者年齡23～38歲，平均(29.85±5.32)歲；BMI 18.17～31.56 kg/m2，平均(23.65±3.21)kg/m2。根據相關診斷標準PCOS組又分為肥胖型組(50例)和非肥胖型組(80例)兩個亞組。

選擇同期在我院接受體檢的健康女性100例作為健康對照組。年齡23～37歲，平均(28.36±4.97)歲；BMI為19.26～31.33 kg/m2，平均(23.89±3.36)kg/m2。

PCOS組、健康對照組的年齡、BMI分布、血脂水平、血壓水平比較均無顯著性差異(P>0.05)。PCOS患者中肥胖型亞組BMI顯著高于非肥胖型亞組和健康對照組(P<0.05)，其它指標均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組對象的基線資料比較(-±s)

二、PCOS組和健康對照組和肽素、Ghrelin、DHEA-S及HOMA-IR水平比較

PCOS肥胖型亞組治療前和肽素、DHEA-S及HOMA-IR水平顯著高于健康對照組和PCOS非肥胖型亞組(P<0.05)，而Ghrelin水平顯著低于健康對照組和PCOS非肥胖型亞組(P<0.05)；治療后PCOS組(肥胖型及非肥胖型)和肽素、DHEA-S與HOMA-IR水平均顯著低于治療前，而Ghrelin水平顯著高于治療前(P<0.05)，且PCOS非肥胖型亞組患者各指標改善情況顯著優于PCOS肥胖型亞組(P<0.05)，并與其他各組間有顯著性差異(P<0.05)(表2)。

表2 兩組對象和肽素、Ghrelin、DHEA-S及HOMA-IR水平比較(-±s)

三、PCOS患者和肽素、Ghrelin、DHEA-S與HOMA-IR的相關性分析

收集PCOS組患者治療前和肽素、Ghrelin、DHEA-S與HOMA-IR數據，采用Pearson相關性分析檢驗和肽素、Ghrelin、DHEA-S與HOMA-IR的相關性。結果顯示：PCOS患者和肽素、DHEA-S水平與HOMA-IR呈顯著正相關(P<0.05)，Ghrelin水平與HOMA-IR呈顯著負相關(P<0.05)(表3，圖1～3)。

表3 PCOS患者和肽素、Ghrelin、DHEA-S與HOMA-IR指數的相關性

圖1 和肽素與HOMA-IR指數的相關性

圖2 DHEA-S與HOMA-IR指數的相關性

圖3 Ghrelin與HOMA-IR指數的相關性

討 論

有研究指出，PCOS患者體內腎上腺激素分泌異常，導致卵巢細胞功能異?？哼M，進而使卵泡數量急劇增多、卵巢面積增大以及產生大量的雄性激素[9]。同時由于PCOS患者體內伴有大量雄激素，在一定程度上會降低胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)水平，進而減少患者體內游離的IGF分子，使其無法正常選擇和結合優勢卵泡，導致患者出現月經紊亂等臨床癥狀[10]。IR是導致PCOS發病的主要原因，同時PCOS可以反作用于IR，因PCOS患者體內葡萄糖轉運受到影響而減弱體內胰島素受體活性，使血糖濃度無法得到改善，胰島β-細胞功能亢進，進而導致患者發生IR，而IR可以通過多種途徑刺激卵巢雄性激素分泌，進而加重患者體內激素水平的紊亂[11-12]。

近年來，和肽素作為一種新型標記物在心血管系統疾病診斷中的應用逐漸廣泛[13]。已有研究表明，在急性心肌梗死患者體內發現和肽素水平顯著升高，尤其是患者發病后1 h內，將其與肌鈣蛋白聯合評估檢測效果較好，提示和肽素聯合肌鈣蛋白聯合檢測有助于早期排除急性心肌梗死[13]。徐璨[14]研究指出，和肽素對重癥疾病，如嚴重充血性心力衰竭以及急性心梗后繼發心力衰竭均具有較高的診斷價值。有研究發現，和肽素不僅是心血管疾病的標志物，其與相關代謝綜合征之間也存在密切聯系[15]。機體內精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)系統可刺激胰高血糖素分泌，促進IR和糖尿病的發生[16]。在本次研究中，發現PCOS組患者和肽素和HOMA-IR水平顯著高于健康對照組(P<0.05)，其原因可能為PCOS狀態可刺激AVP系統，同時誘導神經垂體，使其分泌更多的和肽素，而和肽素又通過一系列途徑導致PCOS患者IR的發生、發展[17]。本研究發現PCOS患者經診治后，和肽素、DHEA-S和HOMA-IR水平顯著低于治療前，Ghrelin水平顯著高于治療前(P<0.05)。和肽素作用于腎上腺皮質細胞后，可刺激皮質醇釋放并阻礙胰島素促進葡萄糖的提取，進而使機體代償失調并釋放較多的胰島素[18]；同時促進胰高血糖素的分泌和肝糖原的分解，使血漿葡萄糖水平大幅度提升[19]。此外，和肽素可激活腎上腺髓質中嗜鉻細胞表面受體，促進促腎上腺皮質激素的分泌，進而增加腎上腺素水平，后者可通過刺激肝糖原分解而導致血糖升高[20]；且和肽素可激活胰島α-細胞受體，使胰高血糖素的分泌大幅度增加，保證在血漿葡萄糖升高情況下將磷酸肌醇受體途徑激活，增強胰島β-細胞對胰島素的分泌作用[21]。

Ghrelin也被稱為饑餓素，在腎臟、胰腺等組織器官中均有表達，其可刺激機體食欲從而增加機體攝食量，對糖脂代謝及胰腺功能產生影響[22]。本研究結果顯示PCOS組Ghrelin顯著低于健康對照組(P<0.05)，其表達與HOMA-IR呈負相關，提示Ghrelin可能通過多種途徑和相互作用調控PCOS發生，進而降低機體胰島素敏感性，增加HOMA-IR。有研究指出，Ghrelin可以促進脂肪攝取，增加葡萄糖和甘油三酯的釋放，同時抑制褐色脂肪組織能量消耗，此外還可促進體脂形成，抑制葡萄糖誘導分泌胰島素，是PCOS發生發展和機體長期能量調控的重要因素，提示Ghrelin可能通過多種途徑及其相互作用引發PCOS[23]。

DHEA-S可以反映機體內雄激素狀態，其主要通過腎上腺合成，是人體中較為常見的類固醇，在人體血清全部類固醇中，DHEA-S占比最高且不受外界影響；對于女性而言，該類固醇水平與其月經周期無密切關系[24]。在本次研究中，發現PCOS組患者DHEA-S水平顯著高于健康對照組(P<0.05)；PCOS患者DHEA-S與HOMA-IR呈顯著正相關(P<0.05)，提示DHEA-S與女性第二性征發育存在密切聯系。當DHEA-S水平升高時，其可在周圍組織中進行轉化，在人體內形成睪酮和雙氫睪酮，具有較高的致雄性作用；且DHEA-S可以在一定程度上抑制卵泡發育，導致排卵障礙和多囊卵巢改變，但其在多囊卵巢改變過程中的具體機制尚不明確，需要進一步研究證實[25]。

此外，本研究發現與健康對照組相比，PCOS肥胖型組和PCOS非肥胖型組患者的和肽素、DHEA-S及HOMA-IR水平均顯著升高，Ghrelin顯著降低(P<0.05)。這可能是因為低濃度FSH使卵泡顆粒細胞將雄激素轉化為雌激素的芳香化作用削弱，卵泡產生的雌二醇濃度處于早期卵泡雌二醇濃度，導致卵泡發育和成熟障礙，卵巢內小卵泡增多[26]。

本研究尚存在一些不足。因本研究未進行大樣本的選取，在一定程度上可能導致研究結果存在偏倚，后續研究中應擴大樣本的選取范圍，進一步明確和肽素、Ghrelin、DHEA-S在PCOS中與HOMA-IR的相關性，為PCOS患者的診斷和治療提供借鑒。

綜上所述，PCOS患者和肽素、DHEA-S水平及HOMA-IR明顯升高，Ghrelin水平明顯降低；且和肽素和DHEA-S與HOMA-IR呈顯著正相關，Ghrelin與HOMA-IR呈顯著負相關，提示和肽素、DHEA-S水平及HOMA-IR可能為PCOS患者的臨床診斷和治療提供一定參考。