益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合信迪利單抗注射液及化療治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察

李 祥 崔艷紅 姚中平 李 琴

肺癌是世界上癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]，其發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢，非小細胞肺癌占肺癌總數(shù)的85%[2]。晚期非小細胞肺癌的治療主要方法為化療、靶向治療，在一定程度上可縮小腫瘤，延長患者生命，但仍然存在不良作用較大，容易出現(xiàn)耐藥等諸多臨床問題。PD-1單抗的問世極大地延長了肺癌患者的生存率[3,4]，PD-1單抗通過激活T淋巴細胞對腫瘤細胞的反應，增強其殺傷腫瘤細胞的功能[5,6]，這與中醫(yī)治療疾病的“治病求本”“正氣存內(nèi)，邪不可干”的理念相一致。中醫(yī)理論認為肺癌的病機主要為：痰阻肺絡、痰濕蘊肺、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛。且患者久病多有陰精耗傷導致氣陰兩虛，其治療主要以益氣養(yǎng)陰為主。本研究主要通過觀察益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合PD-1單抗及化療對晚期非小細胞肺癌的療效和安全性，為中醫(yī)藥扶正抗癌思想與免疫治療結(jié)合治療腫瘤提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過選取2020年6月—2021年5月于廣州中藥大學金沙洲醫(yī)院住院治療的晚期腫瘤患者95例，按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，試驗組48例，對照組47例，最終對照組脫落4例，可計入統(tǒng)計43例，試驗組無脫落病例。所有患者均經(jīng)病理診斷為非小細胞肺癌，均存在遠處轉(zhuǎn)移，診斷為IV期腫瘤。其中肺腺癌49例，鱗癌42例；男性63例，女性28例；年齡42～82歲，中位年齡(62±8.83)歲。組間資料相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準所有患者均經(jīng)病理確診為非小細胞肺癌，且具有遠處臟器轉(zhuǎn)移；具有通過影像學(CT或MRI)可評估的病灶；ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分≤2分；中醫(yī)辨證符合氣陰兩虛證：乏力、氣短、咳聲、面色無華、自汗或盜汗，舌紅、苔少而干，脈細弱；簽署知情同意書。

1.3 排除標準預計生存期不超過3個月；合并嚴重心腦疾病、肝腎功能不全等可能影響抗腫瘤治療的疾病；不接受中醫(yī)藥治療。

1.4 方法對照組患者均給予最佳化療方案，聯(lián)合信迪利單抗注射液200 mg，加入100 ml氯化鈉注射液靜滴60 min，每21 d為一個周期，每2個周期進行影像學檢查，進行療效評價，直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受毒副反應。試驗組在對照組基礎上以益氣養(yǎng)陰為基礎大法，沙參麥冬湯為基礎方劑辨證論治給予中藥治療。具體方劑為北沙參 15 g，玉竹15 g，甘草9 g，桑葉15 g，麥冬20 g，白扁豆10 g，天花粉15 g。水煎服，每周期化療開始當天開始口服，連續(xù)口服14 d。隨癥加減用藥。

1.5 觀察指標主要觀察指標：2組患者無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)；次要觀察指標：2組患者的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、中醫(yī)證候積分及2組不良反應發(fā)生率。

1.6 療效評價標準療效評價參考實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)[7]，完全緩解(CR)：治療后所有可測量的靶病灶均消失；部分緩解(PR)：治療后所有可測量的靶病灶最大直徑同垂直徑乘積較前減小≥50%；穩(wěn)定(SD)：治療后所有可測量的靶病灶最大直徑同垂直徑乘積較前減小<50%，或增大≤25%；進展(PD)：經(jīng)過治療后所有可測量的靶病灶最大直徑同垂直徑乘積較前增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中氣陰兩虛證癥狀量化分級表中所示標準賦分，觀察咳嗽、痰血、氣急、胸痛、胸悶、神疲乏力、自汗盜汗7個癥狀，對癥狀輕、中、重分別賦1、2、3分，最終計算總分，2個周期后對比前后得分。不良反應根據(jù)化療藥物毒副反應分級標準(NCI-CTCAE 4.0 版) 進行分級，2個周期后對比2組不良反應發(fā)生情況。

1.7 隨訪及生存分析采用電話隨訪方式，末次隨訪時間為2021年5月1日。PFS是指患者接受該方案治療時至疾病進展的間隔時間；OS是指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間(失訪患者為最后1次隨訪時間；研究結(jié)束時仍然存活患者，為隨訪結(jié)束日)。

1.8 統(tǒng)計學方法采用 SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用率表示，采用卡方檢驗，生存情況分析采用 Kaplan-Meier 法進行描述，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生存分析截至2021年5月1日，對照組共有37位患者出現(xiàn)PFS事件，中位PFS為110 d(95%CI:0.57～1.41)；試驗組39例患者出現(xiàn)PFS時間，中位PFS為122 d(95%CI:0.71～1.73)；2組間比較P=0.19，差異無統(tǒng)計學意義。見圖1。對照組共27位患者出現(xiàn)OS事件，中位OS為196 d(95%CI:0.49～1.37)，試驗組共31位患者出現(xiàn)OS事件，中位OS為238.5 d(95%CI:0.72～2.03)，P=0.66，差異無統(tǒng)計學意義。見圖2。

圖1 PFS事件

圖2 OS事件

2.2 臨床療效2個周期后，試驗組ORR、DCR均高于對照組。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 (例，%)

2.3 中醫(yī)證候積分對照組治療后中醫(yī)證候積分大于治療前積分，差值為(1.67±2.68)分；試驗組治療后中醫(yī)證候積分小于治療前積分，差值為(-0.23±2.49)分，2組差值比較P<0.001，差異具有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (分，

2.4 不良反應試驗組血紅蛋白降低、白細胞減少、惡心嘔吐、食欲減退的發(fā)生率均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。試驗組血小板降低發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；試驗組皮疹發(fā)生率略高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應發(fā)生率比較 (例，%)

3 討論

中醫(yī)理論中免疫的主要表現(xiàn)為“正氣”[9]，這與現(xiàn)代醫(yī)學應用免疫藥物治療殊途同歸[10]。PD-1單抗主要通過提高患者免疫功能殺傷腫瘤細胞。沙參麥冬湯通過清養(yǎng)肺胃，養(yǎng)陰生津進而達到陰陽平衡狀態(tài)，輔助正氣之效，進一步控制腫瘤生長，兩者具有異曲同工之妙。沙參麥冬湯出自《溫病條辨》，方中以沙參、麥冬主治燥傷肺胃陰津，為君藥；玉竹潤燥，天花粉清熱生津，是為臣藥；桑葉滋陰潤燥，白扁豆健脾和胃，同為佐藥；生甘草益氣和胃，是為使藥。諸藥合用，則有益氣生津，扶正祛邪之效。

晚期肺癌以全身治療為主，相對以往單純應用化療，免疫治療及靶向治療在肺癌中的應用顯著延長患者生存時間[11-14]。但化療帶來的骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲減退等不良反應仍然是臨床影響患者治療的重要原因，可能會導致治療推遲、甚至終止治療，降低患者的生活質(zhì)量。肺癌歸屬于 “痞癖”“肺積”范疇，其發(fā)病主要為正氣虧虛，邪毒入侵，積聚于肺。肺為嬌臟，易為燥邪所傷，容易出現(xiàn)氣陰虧損，陰津耗傷的癥狀；加之化療屬熱毒之性，殺傷腫瘤細胞同時損傷正常細胞，進一步導致氣陰虧損。治療以扶正祛邪為主，益氣養(yǎng)陰為其扶正的重要方法。

本研究通過信迪利單抗聯(lián)合化療，聯(lián)合或不聯(lián)合沙參麥冬湯做對比。對照組失訪率高于試驗組，試驗組中位OS及中位PFS均較對照組延長，但組間對比差異無統(tǒng)計學意義。患者2個周期后療效評價，試驗組ORR及DCR均高于對照組，組間對比差異具有統(tǒng)計學意義；試驗組中醫(yī)證候積分較治療前降低，2組治療前后差值對比差異具有統(tǒng)計學意義；試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。提示益氣養(yǎng)陰法可能增強化療及免疫治療在肺癌中的療效。許諾等[15]研究結(jié)果表明，沙參麥冬湯可調(diào)節(jié)肺癌患者的免疫功能，可提高血清 CD3+、CD4+水平，降低血清 CD8+水平。目前尚無沙參麥冬湯與免疫治療聯(lián)合的臨床相關(guān)研究。有基礎試驗證實益氣養(yǎng)陰解毒方及其聯(lián)合抗 CTLA-4 單抗均可抑制肺癌小鼠模型腫瘤的生長，小鼠生存時間也得以延長，兩者聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨用藥[16]，該項基礎試驗支持本研究的臨床結(jié)論。

該研究存在不足之處：①該研究為非雙盲試驗，結(jié)論可能存在一定偏倚；②研究樣本偏少，可能對試驗結(jié)果有一定影響；③因患者既往治療不同，入組所選擇的化療方案不同，可能導致患者臨床反應存在差異。

4 結(jié)論

綜上所述，益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合信迪利單抗注射液及化療可提高晚期肺癌患者療效，同時可降低化療相關(guān)不良反應。