六味地黃丸聯合卡培他濱及順鉑治療晚期胃癌臨床評價*

王韋婧，宋和勇，李永蘭

（青海省第五人民醫院藥劑科，青海 西寧 810000）

胃癌早期發病常較隱匿，發現時多為晚期，錯過最佳手術治療時間。臨床針對晚期胃癌常采用化學藥物治療（簡稱化療），如卡培他濱和順鉑，具有一定療效，但毒副作用較強［1］。對此，臨床建議在化療基礎上配合中藥（如六味地黃丸）治療，在提高療效的同時減輕毒副反應，但目前相關研究報道相對較少。為此，本研究中探討了六味地黃丸聯合卡培他濱及順鉑治療晚期胃癌的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《胃癌診治難點中國專家共識（2020版）》［2］中晚期胃癌的診斷標準，并經組織學或細胞學檢查確診；年齡≥18歲；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；預計生存時間>3個月；功能狀態（Karnofsky）評分≥60分；既往無化療、放射治療或胃切除術史。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（倫審批號KY-2018-031），患者簽署知情同意書。

排除標準：對本研究擬用藥物嚴重過敏；伴有其他惡性腫瘤疾病；嚴重認知功能障礙。

脫落/剔除標準：中途退出；隨訪期間失訪；未按治療方案繼續接受治療。

病例選擇與分組：選取醫院2018年2月至2020年5月收治的晚期胃癌患者94例，按分層抽樣法分為觀察組和對照組，各47例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=47）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=47）

1.2 方法

兩組患者均于化療第1～14天早、晚餐后30 min口服卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20123412，規格為每片0.5 g）1 000 mg/m2，每日2次；同時第1～3天予順鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20213819，規格為每瓶50 mL∶50 mg）80 mg/m2靜脈滴注。以21 d為1個療程，順鉑治療持續8個療程，卡培他濱治療直至疾病進展或產生不耐受毒性反應。觀察組患者于化療中餐后加服六味地黃丸（河南時珍制藥有限公司，國藥準字Z41022276，每8丸相當于原藥3 g），每次8粒，每天3次，連續用藥至化療結束。采用電話或回院復查的方式隨訪12個月，或以在隨訪期間出現死亡病例為隨訪終點事件。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心，分離，得血清，采用酶聯免疫吸附法檢測基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。記錄患者6個月和12個月生存率。

療效判定［3］：完全緩解（CR），腫瘤消失，持續時間>4周，無新病灶出現；部分緩解（PR），腫瘤兩徑乘積減少不低于50%，持續時間>4周，無新病灶出現；疾病穩定（SD），腫瘤兩徑乘積減少<50%或增大<25%，持續時間>4周，無新病灶出現；疾病進展（PD），腫瘤兩徑乘積增大不低于25%，或出現新病灶。客觀緩解（OR）=CR+PR；臨床獲益=CR+PR+SD。

安全性：觀察兩組患者治療期間白細胞減少、血小板減少、惡心/嘔吐/腹瀉、口腔黏膜炎、外周神經感覺異常等不良反應發生情況。根據國立癌癥研究所毒性判定標準（NCI CTC）將其分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅰ～Ⅱ級為輕中度，Ⅲ～Ⅳ級為重度。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗或秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=47］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=47］

表3 兩組患者血清MMP-2及MMP-9水平比較（±s，ng/L，n=47）Tab.3 Comparison of serum MMP-2 and MMP-9 levels between the two groups（±s，ng/L，n=47）

表3 兩組患者血清MMP-2及MMP-9水平比較（±s，ng/L，n=47）Tab.3 Comparison of serum MMP-2 and MMP-9 levels between the two groups（±s，ng/L，n=47）

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表4 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=47］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=47］

表5 兩組患者生存情況比較［例（%），n=47］Tab.5 Comparison of survival situation between the two groups［case（%），n=47］

3 討論

手術是治療胃癌的首選方法，但由于受多種因素的影響，單純手術治療未能達到預期效果，故化療成為無手術指征晚期胃癌患者的主要治療手段，如聯用氟尿嘧啶類藥物及順鉑。以卡培他濱為代表的氟尿嘧啶類藥物本身無細胞毒性，而是通過胸苷磷酸化酶在病灶所處部位轉化為5-氟尿嘧啶（5-FU），從而選擇性地殺滅癌細胞［4-5］。此外，該藥物僅在瘤體內激活，并產生5-FU，故對周圍正常組織損傷小［6］。既往研究顯示，卡培他濱為5-FU的前體藥物，單用于進展期胃癌患者有效率為24.00%～47.30%［7］。順鉑為細胞周期非特異性化療藥物，可耦合細胞DNA雙鏈結構，通過引起DNA損傷，誘導腫瘤細胞凋亡［8］。李敏等［9］的研究顯示，卡培他濱聯用順鉑治療總有效率高達57.45%，提示兩者聯用具有明顯優勢。但同樣避免不了骨髓抑制、消化道反應等常見化療毒副作用，尤其是胃癌晚期，患者身體狀況相對較差，并不能耐受化療藥物帶來的毒副作用，故減輕化療毒副作用對晚期胃癌患者十分重要。

中藥可通過機體免疫調節、抑制腫瘤細胞黏附與浸潤轉移、阻斷致癌和抗突變、調節腫瘤細胞生命周期等，達到抗腫瘤作用［10］。因此，臨床常將中藥和化療藥物配合應用，即在增強療效的同時，減輕后者帶來的毒副作用。六味地黃丸見于《小兒藥證直訣》，有滋補肝腎功效［11］。藥方中熟地黃滋陰補血、益精填髓；山藥補中益氣；山萸肉補益肝腎、收澀固脫，《本草綱目》中言其可強陰益精；澤瀉利水滲濕、泄熱，《滇南本草》中稱其可養五臟、益氣力之功；牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，與山萸肉相配，可在涼血的同時，制約山萸肉的溫性；茯苓消腫、健脾，與山藥的補脾相配，能發揮健運、補益之功效［12-13］。現代藥理學研究表明，熟地黃所含梓醇、地黃素具有免疫調節作用；山萸肉可增強非特異性免疫功能；山藥能在增強免疫功能的同時，緩解腸管平滑肌痙攣，有利于減輕惡心、嘔吐等消化道反應；茯苓聚糖具有抗腫瘤、保護肝功能和調節免疫功能的作用［14-15］。諸多中藥合用，能發揮增強機體免疫力、抗腫瘤和抗細胞突變化的作用。

本研究中兩組患者治療后的MMP-2及MMP-9水平均明顯低于治療前，且觀察組得到更明顯控制。MMP-2及MMP-9參與腫瘤侵襲和轉移的發生發展，故臨床將其作為評估胃癌侵襲轉移的重要分子［16］。六味地黃丸與卡培他濱、順鉑聯用臨床效果更理想，能更好地抑制胃癌細胞侵襲轉移，同時可能有益于提高患者生存率。此外，本研究中觀察組治療后的Ⅰ～Ⅳ級白細胞減少、血小板減少及惡心/嘔吐/腹瀉等發生率均明顯低于對照組。可能是觀察組所用藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，改善了機體免疫狀況，通過增加免疫活性細胞的數量，改善臟器功能。

綜上所述，六味地黃丸聯合卡培他濱及順鉑治療晚期胃癌，有利于提高患者生存率和降少毒副反應。