九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗接種后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率的meta分析

章承鋒 董永海▲ 劉 蕓 楊 檉

1.江西省疾病預(yù)防控制中心應(yīng)急傳防所，江西南昌 330029；2.江西省人民醫(yī)院影像科，江西南昌 330006

人乳頭瘤病毒（human papilomavirus，HPV）感染可引起多種傳染性疾病，如尋常疣、生殖器疣、宮頸癌、肛門(mén)癌等，其中以宮頸癌最為常見(jiàn)。在女性群體中，宮頸癌是發(fā)病率第四的惡性腫瘤，為預(yù)防HPV 感染，世界范圍內(nèi)已廣泛使用二價(jià)HPV 和四價(jià)HPV 疫苗，得到了良好的預(yù)防效果。近年來(lái)，九價(jià)HPV 疫苗也逐步在多個(gè)國(guó)家使用。2014年，九價(jià)HPV 疫苗在美國(guó)獲批上市；2018年，九價(jià)HPV 疫苗在中國(guó)有條件批準(zhǔn)上市。九價(jià)HPV 疫苗可預(yù)防除四價(jià)HPV 疫苗預(yù)防的HPV-6/11/16/18 四種型別外，還可預(yù)防

HPV-31/33/45/52/58 五種型別，對(duì)宮頸癌的預(yù)防率可達(dá)90%以上。根據(jù)文獻(xiàn)閱讀發(fā)現(xiàn)，目前有關(guān)接種九價(jià)HPV 疫苗與接種四價(jià)HPV 疫苗安全性比較的報(bào)道較多，但抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)情況的報(bào)道相對(duì)較少，結(jié)果差異較大。因此本研究擬采用meta 分析的方法綜合既往已公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)接種九價(jià)HPV 疫苗后與接種四價(jià)HPV 疫苗在抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)方面的文獻(xiàn)研究，以期為今后制訂HPV 疫苗接種策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過(guò)PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索有關(guān)九價(jià)HPV 疫苗與四價(jià)HPV 疫苗接種后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2021年11月。檢索為“HPV”“人乳頭瘤病毒”“human papillomavirus”“疫苗”“vaccine”“九價(jià)”“9-valent”“四價(jià)”“quadrivalent”。檢索過(guò)程由兩位檢索員獨(dú)立進(jìn)行。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)依照PICOS 原則。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象不限性別，年齡9～26 歲；②干預(yù)組接種九價(jià)HPV 疫苗，對(duì)照組接種四價(jià)HPV 疫苗，且按劑次規(guī)程接種完畢；③研究結(jié)果提供疫苗接種7 個(gè)月后（即3 劑次接種完成后1 個(gè)月）的抗HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 陽(yáng)轉(zhuǎn)情況； ④研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）。所有研究文獻(xiàn)語(yǔ)言限定為英文或中文。排除綜述、 病例報(bào)道、評(píng)述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及無(wú)法提供抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)情況的研究。采用NoteExpress 3.5 軟件剔除重復(fù)的文獻(xiàn)。篩選的文獻(xiàn)存在歧義時(shí)，由第三位研究者進(jìn)行評(píng)估后決定是否納入本研究中。

1.3 數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)篩選的工作人員同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取時(shí)嚴(yán)格按照既定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。提取的信息包含第一作者、發(fā)表年份、項(xiàng)目實(shí)施的國(guó)家或地區(qū)、研究類(lèi)型、 干預(yù)組和對(duì)照組的樣本量及HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)數(shù)等。必要時(shí)，盡可能聯(lián)系研究者獲取相應(yīng)的數(shù)據(jù)信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者依據(jù)Newcastle-Ottawa scale（NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS 量表主要包含3 個(gè)部分，分別為選擇、篩選、結(jié)果。每一個(gè)條目采用分值表示，量表得分范圍為0～9 分。在本研究中，≥7 分為高質(zhì)量，4～6 分為中等質(zhì)量，≤3 分為低質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Stata 12.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，本研究統(tǒng)計(jì)效應(yīng)指標(biāo)為RR 值及95%CI，Cochran′s Q 和I評(píng)價(jià)各研究的異質(zhì)性，I大于50%為異質(zhì)性高，反之，則認(rèn)為異質(zhì)性低。存在高異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效用量的估計(jì)；如果異質(zhì)性較低，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行估計(jì)。采用漏斗圖主觀評(píng)價(jià)發(fā)表性偏倚，采用Begg′s 檢驗(yàn)進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)研究基本情況

文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。通過(guò)檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普中有關(guān)九價(jià)HPV 疫苗與四價(jià)HPV 疫苗接種后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較的RCT 研究，經(jīng)嚴(yán)格篩選后共納入6 篇文獻(xiàn)。經(jīng)NOS 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，6 項(xiàng)研究均為質(zhì)量中等。篩選出的六項(xiàng)RCT 研究中，3 項(xiàng)研究發(fā)表于2015年，1 項(xiàng)2016年，2 項(xiàng)2018年；均為多中心的研究，覆蓋亞洲、歐洲、拉丁美洲、北美洲、大洋洲近二十個(gè)國(guó)家和地區(qū)；涉及研究對(duì)象28 354 人。除Vesikari 等的研究只評(píng)估了抗HPV-6/11/16/18 外，其他5 項(xiàng)研究均評(píng)估了疫苗接種后抗HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 陽(yáng)轉(zhuǎn)情況。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 抗HPV-6/11/16/18 陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較

對(duì)納入的6 項(xiàng)接種九價(jià)HPV 與四價(jià)HPV 疫苗7 個(gè)月后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率情況的研究進(jìn)行meta 分析（圖2），發(fā)現(xiàn)接種九價(jià)或四價(jià)HPV 疫苗后，其體內(nèi)抗HPV-6/11/16/18 陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

圖2 接種九價(jià)HPV 與四價(jià)HPV 疫苗7 個(gè)月后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率的比較（HPV-6/11/16/18）

2.3 抗HPV-31/33/45/52/58 陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較

對(duì)納入的5 項(xiàng)接種九價(jià)HPV 與四價(jià)HPV疫苗7 個(gè)月后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率情況的研究進(jìn)行meta 分析（圖3），發(fā)現(xiàn)接種九價(jià)HPV 疫苗后，抗HPV-31/33/45/52/58 陽(yáng)轉(zhuǎn)率均高于四價(jià)HPV 疫苗，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（抗HPV-31：RR=2.10，95%CI=1.86～2.36；抗HPV-33：RR=7.99，95%CI=7.01～9.11； 抗HPV-45：RR=11.03，95%CI=9.21～13.20；抗HPV-52：RR=32.17，95%CI=26.51～39.05；抗HPV-58：RR=4.96，95%CI=3.91～6.28）。

圖3 接種九價(jià)HPV 與四價(jià)HPV 疫苗7 個(gè)月后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率的比較（HPV-31/33/45/52/58）

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

對(duì)納入的6 項(xiàng)研究采用倒漏斗圖進(jìn)行主觀評(píng)價(jià)（圖4），發(fā)現(xiàn)納入的文獻(xiàn)研究基本對(duì)稱(chēng)。Begg′s 檢驗(yàn)顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明無(wú)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

圖4 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

九價(jià)HPV 疫苗可有效預(yù)防因HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 九種型別感染的傳染病，尤其是宮頸癌。自我國(guó)九價(jià)HPV 疫苗批準(zhǔn)上市以來(lái)，廣受青年群體的青睞，疫苗接種意愿較強(qiáng)。

九價(jià)HPV 疫苗接種安全性已得到眾多研究的認(rèn)可，多項(xiàng)系統(tǒng)研究已對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行了全面的評(píng)價(jià)。然而九價(jià)與四價(jià)HPV 疫苗接種后免疫原性方面的對(duì)比研究相對(duì)匱乏。本研究通過(guò)文獻(xiàn)檢索，共篩選出6 篇RCT 研究報(bào)道。通過(guò)合并納入的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在針對(duì)共同的HPV-6/11/16/18 基因型方面，接種九價(jià)HPV 與四價(jià)HPV 疫苗7 個(gè)月后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；接種九價(jià)HPV疫苗后，抗HPV-31/33/45/52/58 陽(yáng)轉(zhuǎn)率均高于四價(jià)HPV疫苗，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（抗HPV-31：RR=2.10，95%CI=1.86～2.36； 抗HPV-33：RR=7.99，95%CI=7.01～9.11；抗HPV-45：RR=11.03，95%CI=9.21～13.20；抗HPV-52：RR=32.17，95%CI=26.51～39.05；抗HPV-58：RR=4.96，95%CI=3.91～6.28），提示與四價(jià)HPV 疫苗相比，九價(jià)HPV 疫苗具有較高的免疫原性。

目前，僅有一項(xiàng)系統(tǒng)綜述評(píng)估了接種九價(jià)和四價(jià)HPV 疫苗后的免疫原性差異，該綜述納入了3 項(xiàng)RCT 研究，只評(píng)估了在HPV-31/33/45/52/58 抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率方面的差異，發(fā)現(xiàn)九價(jià)HPV 疫苗具有更好的免疫學(xué)效果。但本研究較其亮點(diǎn)之處在于：一是首次系統(tǒng)評(píng)價(jià)了九價(jià)和四價(jià)HPV 疫苗共同基因型HPV-6/11/16/18 的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)對(duì)比情況； 二是在其他基因型HPV-31/33/45/52/58 方面，所納入的研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)幾近翻倍，研究對(duì)象樣本量更大，研究結(jié)果更加穩(wěn)健可靠。在評(píng)估接種疫苗后的免疫原性方面，除抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率指標(biāo)外，還可用抗體滴度水平。然而由于各研究中抗體幾何平均滴度（geometric mean titers，GMT）指標(biāo)水平變化差異甚大，且部分研究尚未報(bào)道接種九價(jià)和四價(jià)HPV 疫苗后兩組人群的對(duì)比情況，因此在本研究中應(yīng)用抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率指標(biāo)表示免疫原性。

依據(jù)操作規(guī)程，九價(jià)和四價(jià)HPV 疫苗一般是在0、2、6 個(gè)月接種，全部接種完成后1 個(gè)月往往表現(xiàn)出較高的抗體水平。因此所納入的研究指標(biāo)測(cè)定時(shí)間為接種第一針后第7 個(gè)月，即三針后第1 個(gè)月。有研究報(bào)道，四價(jià)疫苗的保護(hù)效果可長(zhǎng)達(dá)10年之久，由于九價(jià)疫苗上市時(shí)間較短，其保護(hù)效果需要更長(zhǎng)時(shí)間的追蹤隨訪，但一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪研究表明77.5%的九價(jià)HPV 疫苗接種者5年后仍有良好的保護(hù)效果。

綜上所述，與四價(jià)HPV 疫苗相比，九價(jià)HPV 在針對(duì)共同的HPV-6/11/16/18 基因型方面，抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率相當(dāng)； 在HPV-31/33/45/52/58 五種基因型方面，抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率占據(jù)顯著優(yōu)勢(shì)。由于抗體水平會(huì)隨時(shí)間的推移逐漸減弱，保護(hù)效果持續(xù)時(shí)間仍需進(jìn)一步研究。