舒肝益腎方治療激素依賴型乳腺癌機(jī)制研究

常冬華 舒懿樂 呂凌霄

浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤外科，浙江金華 067600

乳腺癌多發(fā)于40～60 歲的女性人群。全球每年約120 萬新發(fā)乳腺癌患者，且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)。在我國，乳腺癌發(fā)病率位居第3 位。當(dāng)前研究表明，乳腺癌患者孕激素受體（progesterone receptor，PR）與雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性率為30%～40%。激素依賴型乳腺癌是與激素敏感性相關(guān)的一個(gè)乳腺癌類型，是指當(dāng)乳腺組織發(fā)生惡性病變時(shí)，病變細(xì)胞若仍舊存在于乳腺組織，影響機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致激素治療的敏感性增加。該病主要采取內(nèi)分泌治療，但臨床研究表明，長期進(jìn)行內(nèi)分泌治療可能引發(fā)骨密度下降、脂肪肝、肝功能損傷等不良反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)在于痰濁、血瘀、氣郁之證，以至肝氣郁結(jié)、氣機(jī)不暢，需治以疏肝理氣、化痰散結(jié)之方。舒肝益腎方是浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院治療乳腺癌的院內(nèi)協(xié)定處方，臨床觀察具有明顯的抑瘤減毒作用。本次研究通過對(duì)120 例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上使用舒肝益腎方治療激素依賴型乳腺癌對(duì)療效的影響，并探討其對(duì)炎性微環(huán)境與免疫系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院2016 年1 月至2020年9 月收治的120 例激素依賴型乳腺癌女性患者，采用數(shù)表法隨機(jī)分為對(duì)照組與研究組，每組各60 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2021 年版）診斷標(biāo)準(zhǔn)，免疫組織化學(xué)結(jié)果提示PR、ER 呈陽性；中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》“乳巖”診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為肝郁腎虛型。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理組織學(xué)診斷確診，免疫組織化學(xué)結(jié)果提示為激素依賴型乳腺癌；③患者年齡30～80 歲；④預(yù)期生存期＞6 個(gè)月；⑤符合新輔助化療標(biāo)準(zhǔn)；⑥征求患者及家屬同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ER、PR 為陰性或檢測結(jié)果不明確者；②對(duì)研究藥物過敏者；③合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；④合并嚴(yán)重肝腎功能損害者；⑤正在參與其他干預(yù)措施臨床試驗(yàn)者；⑥合并精神疾病或妊娠期、哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)特殊生理變化或嚴(yán)重不良事件者；②中斷治療者；③治療過程中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，（倫理審批號(hào)：20-1824），患者及家屬對(duì)本次研究同意且知情。比較兩組年齡、病程、臨床分期等一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 激素依賴型乳腺癌患者一般資料比較

1.2 方法

對(duì)于絕經(jīng)與未絕經(jīng)患者采取的內(nèi)分泌治療方法具有差異性。絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)卵巢切除；②年齡＜60 歲，停經(jīng)超過1 年（無卵巢功能抑制劑服用史），雌二醇、卵泡刺激素水平在停經(jīng)后正常范圍內(nèi)；③年齡≥60 歲。絕經(jīng)前患者接受枸櫞酸他莫昔芬片（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司）治療，口服，每次1 片，每天2 次。絕經(jīng)后患者接受阿那曲唑片（阿斯利康制藥公司）治療，口服，每次1 片，每天1 次。研究組患者在枸櫞酸他莫昔芬片或阿那曲唑片治療基礎(chǔ)上聯(lián)合舒肝益腎方進(jìn)行治療。組方：柴胡20g、郁金15g、山茱萸15g，枸杞12g、白芍12g、太子參12g、茯苓12g、白術(shù)12g、麥冬12g，薏苡仁30g、制半夏12g、陳皮10g。另結(jié)合患者實(shí)際情況隨癥加減，肢體活動(dòng)受限制者加用水蛭、桑枝、伸筋草各10g；骨轉(zhuǎn)移加用補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、蛇床子各10g；乳房腫脹加用八月札、延胡索各10g；盜汗、自汗加用煅牡蠣、五味子各20g；口渴加用葛根、天花粉各10g；入睡困難加用夜交藤、酸棗仁各10g；脫發(fā)加用墨旱蓮、何首烏各10g；食欲缺乏加用雞內(nèi)金、炒麥芽各10g；便溏加用蒼術(shù)、木香各10g；大便干結(jié)加用瓜蔞15g。藥材取清水煎煮，取400ml 水煎液早晚分服，每天1 劑，連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

血清炎癥因子水平檢測：采集患者治療前后血清樣本，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平變化情況，試劑盒均購自上海雅吉生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行各項(xiàng)操作；免疫學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)：采用FACS Canto Ⅱ流式細(xì)胞儀檢測患者治療前后T 輔助淋巴細(xì)胞（CD3/CD4）、T抑制淋巴細(xì)胞（CD3/CD8）與T 輔助淋巴細(xì)胞/T抑制淋巴細(xì)胞（CD4/CD8）變化情況；不良反應(yīng)：加強(qiáng)電話隨訪，嚴(yán)密觀察4 周內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST 1.1。完全緩解（complete response，CR）：目標(biāo)病灶消失不少于1 個(gè)月；部分緩解（partial response，PR）：目標(biāo)病灶體積縮小超過30%，時(shí)間不少于1 個(gè)月；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：處于PR 和SD 之間；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：目標(biāo)病灶體積增大≥20%或出現(xiàn)任一新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為CR 和PR 之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較

研究組患者的客觀緩解率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=6.261，=0.012），見表2。

表2 兩組患者治療效果的比較

2.2 CRP、TNF-α、IL-6 水平比較

治療前兩組患者各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-6 水平較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），對(duì)照組提高幅度顯著高于研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-6 的比較

2.3 免疫調(diào)控比較

治療前，兩組患者T 細(xì)胞亞群水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，對(duì)照組T 輔助淋巴細(xì)胞較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；研究組患者T 抑制淋巴細(xì)胞較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；T 輔助淋巴細(xì)胞/T 抑制淋巴細(xì)胞較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

表4 兩組患者免疫調(diào)控的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%（15/60），研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%（5/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=6.000，＜0.05）。

3 討論

內(nèi)分泌治療是治療激素依賴型乳腺癌的有效方法，常規(guī)治療藥物主要有雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑制劑、孕酮類藥物與促性腺激素釋放激素類藥物，但會(huì)導(dǎo)致乏力嗜睡、肝功能損傷、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。為了降低乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)，本研究選用枸櫞酸他莫昔芬片與阿那曲唑片對(duì)絕經(jīng)前及絕經(jīng)后的乳腺癌患者進(jìn)行治療，同時(shí)通過中西醫(yī)結(jié)合治療的方式，旨在提高患者的化療效果。

乳腺癌在中醫(yī)學(xué)中歸于“乳巖”的范疇，乳腺癌為先天稟賦不足、后天飲食不節(jié)，機(jī)體正氣不足加之情志內(nèi)傷所致，肝脾腎功能失常乃該病的根本原因。女子乳頭屬足厥陰肝經(jīng)，郁怒則傷肝，肝氣郁結(jié)，疏泄失司，思慮傷脾，以致氣滯痰凝而成，或因沖任二經(jīng)失調(diào)，則致氣滯血瘀，有形之邪積聚乳絡(luò)，日久發(fā)為“乳巖”。女性生殖內(nèi)分泌調(diào)節(jié)主要依賴于通腎-天癸-沖任-胞宮軸，“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛”，年老或因手術(shù)而致天葵衰竭，任脈虛，太沖脈衰少，陰陽、營衛(wèi)失衡，發(fā)為潮熱等癥。故在“乳巖”治療中，疏肝、健脾、補(bǔ)腎是治療的關(guān)鍵，表現(xiàn)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中可理解為通過內(nèi)分泌治療，抑制雌激素的分泌合成。本研究在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合舒肝益腎方輔助治療，方中柴胡、郁金、山茱萸為君藥，柴胡、郁金性寒，可疏肝行氣、和解表里；山茱萸性微溫，可補(bǔ)益肝腎，收澀固脫；太子參、白術(shù)、茯苓、麥冬、枸杞、白芍、薏苡仁為臣藥，太子參益氣健脾，可用于病后虛弱、脾虛體倦者；茯苓伍以白術(shù)可利水滲濕，協(xié)山茱萸益腎健脾之功；麥冬伍以枸杞可滋陰補(bǔ)腎、益氣舒肝；白芍柔肝斂陰、薏苡仁舒筋除痹，輔以君藥有健脾益氣、補(bǔ)腎填精之功；制半夏、陳皮為佐使藥，制半夏燥濕利水，陳皮行氣健脾。諸藥聯(lián)用，補(bǔ)而不滯，共奏疏肝理氣、健脾益腎之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，舒肝益腎方可通過調(diào)控下游信號(hào)分子通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長、增生，誘導(dǎo)凋亡，且能通過抑制腫瘤新生血管降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲能力，改善機(jī)體免疫力，延緩癌癥疾病進(jìn)展。

長期化療可能引起機(jī)體代謝紊亂，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)并加重免疫抑制狀態(tài)，機(jī)體炎性反應(yīng)加重，在炎性微環(huán)境作用下機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞防御功能減弱，繼而影響患者的預(yù)后情況。本研究對(duì)照組單純采用內(nèi)分泌治療，治療后血清炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6 均顯著升高，T 輔助淋巴細(xì)胞較治療前顯著下降，T 抑制淋巴細(xì)胞、T 輔助淋巴細(xì)胞/T 抑制淋巴細(xì)胞較治療前下降但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，CRP 是反應(yīng)機(jī)體炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，其水平上調(diào)提示機(jī)體炎性反應(yīng)加重；TNF-α 具有促進(jìn)T 細(xì)胞增生的能力，IL-6 可以促進(jìn)細(xì)胞合成并釋放大量炎癥因子。以上指標(biāo)變化提示患者免疫功能失調(diào)，同時(shí)存在較大的潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。研究組輔以舒肝益腎方治療，患者血清炎癥因子含量降低，T 輔助淋巴細(xì)胞、T 輔助淋巴細(xì)胞/T 抑制淋巴細(xì)胞升高，T 抑制淋巴細(xì)胞降低。提示舒肝益腎方可以降低T抑制淋巴細(xì)胞水平，從而減輕機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，加強(qiáng)機(jī)體的免疫功能并抑制炎性反應(yīng)擴(kuò)大。對(duì)比兩組患者療效與不良反應(yīng)發(fā)生率可知，舒肝益腎方聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以有效抑制腫瘤細(xì)胞增生并減輕內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)。

綜上所述，舒肝益腎方可以調(diào)控激素依賴型乳腺癌患者免疫功能，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)并降低內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)，具有較好的增效減毒效果。