舒肝益腎方治療激素依賴型乳腺癌機制研究

常冬華 舒懿樂 呂凌霄

浙江金華廣福腫瘤醫院乳腺腫瘤外科，浙江金華 067600

乳腺癌多發于40～60 歲的女性人群。全球每年約120 萬新發乳腺癌患者，且發病率呈現逐年升高的趨勢。在我國，乳腺癌發病率位居第3 位。當前研究表明，乳腺癌患者孕激素受體（progesterone receptor，PR）與雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性率為30%～40%。激素依賴型乳腺癌是與激素敏感性相關的一個乳腺癌類型，是指當乳腺組織發生惡性病變時，病變細胞若仍舊存在于乳腺組織，影響機體內分泌調節，從而導致激素治療的敏感性增加。該病主要采取內分泌治療，但臨床研究表明，長期進行內分泌治療可能引發骨密度下降、脂肪肝、肝功能損傷等不良反應。中醫認為其病機在于痰濁、血瘀、氣郁之證，以至肝氣郁結、氣機不暢，需治以疏肝理氣、化痰散結之方。舒肝益腎方是浙江金華廣福腫瘤醫院治療乳腺癌的院內協定處方，臨床觀察具有明顯的抑瘤減毒作用。本次研究通過對120 例患者的隨機對照試驗，評價在內分泌治療基礎上使用舒肝益腎方治療激素依賴型乳腺癌對療效的影響，并探討其對炎性微環境與免疫系統的調控機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取浙江金華廣福腫瘤醫院2016 年1 月至2020年9 月收治的120 例激素依賴型乳腺癌女性患者，采用數表法隨機分為對照組與研究組，每組各60 例。診斷標準：西醫診斷參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》（2021 年版）診斷標準，免疫組織化學結果提示PR、ER 呈陽性；中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》“乳巖”診斷標準，辨證為肝郁腎虛型。納入標準：①符合乳腺癌診斷標準；②經病理組織學診斷確診，免疫組織化學結果提示為激素依賴型乳腺癌；③患者年齡30～80 歲；④預期生存期＞6 個月；⑤符合新輔助化療標準；⑥征求患者及家屬同意，并簽署知情同意書。排除標準：①ER、PR 為陰性或檢測結果不明確者；②對研究藥物過敏者；③合并嚴重原發性疾病者；④合并嚴重肝腎功能損害者；⑤正在參與其他干預措施臨床試驗者；⑥合并精神疾病或妊娠期、哺乳期婦女。剔除標準：①出現特殊生理變化或嚴重不良事件者；②中斷治療者；③治療過程中不符合納入標準者。本研究經醫院倫理委員會批準同意，（倫理審批號：20-1824），患者及家屬對本次研究同意且知情。比較兩組年齡、病程、臨床分期等一般資料，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 激素依賴型乳腺癌患者一般資料比較

1.2 方法

對于絕經與未絕經患者采取的內分泌治療方法具有差異性。絕經標準：①雙側卵巢切除；②年齡＜60 歲，停經超過1 年（無卵巢功能抑制劑服用史），雌二醇、卵泡刺激素水平在停經后正常范圍內；③年齡≥60 歲。絕經前患者接受枸櫞酸他莫昔芬片（上海復旦復華藥業有限公司）治療，口服，每次1 片，每天2 次。絕經后患者接受阿那曲唑片（阿斯利康制藥公司）治療，口服，每次1 片，每天1 次。研究組患者在枸櫞酸他莫昔芬片或阿那曲唑片治療基礎上聯合舒肝益腎方進行治療。組方：柴胡20g、郁金15g、山茱萸15g，枸杞12g、白芍12g、太子參12g、茯苓12g、白術12g、麥冬12g，薏苡仁30g、制半夏12g、陳皮10g。另結合患者實際情況隨癥加減，肢體活動受限制者加用水蛭、桑枝、伸筋草各10g；骨轉移加用補骨脂、骨碎補、蛇床子各10g；乳房腫脹加用八月札、延胡索各10g；盜汗、自汗加用煅牡蠣、五味子各20g；口渴加用葛根、天花粉各10g；入睡困難加用夜交藤、酸棗仁各10g；脫發加用墨旱蓮、何首烏各10g；食欲缺乏加用雞內金、炒麥芽各10g；便溏加用蒼術、木香各10g；大便干結加用瓜蔞15g。藥材取清水煎煮，取400ml 水煎液早晚分服，每天1 劑，連續治療4 周。

1.3 觀察指標

血清炎癥因子水平檢測：采集患者治療前后血清樣本，通過酶聯免疫吸附法檢測C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平變化情況，試劑盒均購自上海雅吉生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書執行各項操作；免疫學指標評價：采用FACS Canto Ⅱ流式細胞儀檢測患者治療前后T 輔助淋巴細胞（CD3/CD4）、T抑制淋巴細胞（CD3/CD8）與T 輔助淋巴細胞/T抑制淋巴細胞（CD4/CD8）變化情況；不良反應：加強電話隨訪，嚴密觀察4 周內出現的不良反應。

1.4 評價標準

參考實體瘤療效評價標準-RECIST 1.1。完全緩解（complete response，CR）：目標病灶消失不少于1 個月；部分緩解（partial response，PR）：目標病灶體積縮小超過30%，時間不少于1 個月；病情穩定（stable disease，SD）：處于PR 和SD 之間；疾病進展（progressive disease，PD）：目標病灶體積增大≥20%或出現任一新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為CR 和PR 之和。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療效果比較

研究組患者的客觀緩解率顯著高于對照組，差異有統計學意義（=6.261，=0.012），見表2。

表2 兩組患者治療效果的比較

2.2 CRP、TNF-α、IL-6 水平比較

治療前兩組患者各指標比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-6 水平較治療前均顯著升高，差異有統計學意義（＜0.05），對照組提高幅度顯著高于研究組，差異有統計學意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-6 的比較

2.3 免疫調控比較

治療前，兩組患者T 細胞亞群水平比較差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，對照組T 輔助淋巴細胞較治療前顯著下降，差異有統計學意義（＜0.05）；研究組患者T 抑制淋巴細胞較治療前顯著降低，差異有統計學意義（＜0.05）；T 輔助淋巴細胞/T 抑制淋巴細胞較治療前顯著升高，差異有統計學意義（＜0.05）；與對照組比較，差異具有統計學意義（＜0.05）。

表4 兩組患者免疫調控的比較

2.4 不良反應發生率比較

對照組患者的不良反應發生率為25.00%（15/60），研究組患者的不良反應發生率為8.33%（5/60），差異有統計學意義（=6.000，＜0.05）。

3 討論

內分泌治療是治療激素依賴型乳腺癌的有效方法，常規治療藥物主要有雌激素受體調節劑、芳香化酶抑制劑、孕酮類藥物與促性腺激素釋放激素類藥物，但會導致乏力嗜睡、肝功能損傷、骨質疏松等不良反應。為了降低乳腺癌患者內分泌治療的不良反應，本研究選用枸櫞酸他莫昔芬片與阿那曲唑片對絕經前及絕經后的乳腺癌患者進行治療，同時通過中西醫結合治療的方式，旨在提高患者的化療效果。

乳腺癌在中醫學中歸于“乳巖”的范疇，乳腺癌為先天稟賦不足、后天飲食不節，機體正氣不足加之情志內傷所致，肝脾腎功能失常乃該病的根本原因。女子乳頭屬足厥陰肝經，郁怒則傷肝，肝氣郁結，疏泄失司，思慮傷脾，以致氣滯痰凝而成，或因沖任二經失調，則致氣滯血瘀，有形之邪積聚乳絡，日久發為“乳巖”。女性生殖內分泌調節主要依賴于通腎-天癸-沖任-胞宮軸，“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛”，年老或因手術而致天葵衰竭，任脈虛，太沖脈衰少，陰陽、營衛失衡，發為潮熱等癥。故在“乳巖”治療中，疏肝、健脾、補腎是治療的關鍵，表現在現代醫學理論中可理解為通過內分泌治療，抑制雌激素的分泌合成。本研究在內分泌治療的基礎上，聯合舒肝益腎方輔助治療，方中柴胡、郁金、山茱萸為君藥，柴胡、郁金性寒，可疏肝行氣、和解表里；山茱萸性微溫，可補益肝腎，收澀固脫；太子參、白術、茯苓、麥冬、枸杞、白芍、薏苡仁為臣藥，太子參益氣健脾，可用于病后虛弱、脾虛體倦者；茯苓伍以白術可利水滲濕，協山茱萸益腎健脾之功；麥冬伍以枸杞可滋陰補腎、益氣舒肝；白芍柔肝斂陰、薏苡仁舒筋除痹，輔以君藥有健脾益氣、補腎填精之功；制半夏、陳皮為佐使藥，制半夏燥濕利水，陳皮行氣健脾。諸藥聯用，補而不滯，共奏疏肝理氣、健脾益腎之功。現代藥理學研究證實，舒肝益腎方可通過調控下游信號分子通路，抑制腫瘤細胞生長、增生，誘導凋亡，且能通過抑制腫瘤新生血管降低癌細胞轉移、侵襲能力，改善機體免疫力，延緩癌癥疾病進展。

長期化療可能引起機體代謝紊亂，導致免疫系統失調并加重免疫抑制狀態，機體炎性反應加重，在炎性微環境作用下機體對腫瘤細胞防御功能減弱，繼而影響患者的預后情況。本研究對照組單純采用內分泌治療，治療后血清炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6 均顯著升高，T 輔助淋巴細胞較治療前顯著下降，T 抑制淋巴細胞、T 輔助淋巴細胞/T 抑制淋巴細胞較治療前下降但差異無統計學意義。其中，CRP 是反應機體炎性反應的重要指標，其水平上調提示機體炎性反應加重；TNF-α 具有促進T 細胞增生的能力，IL-6 可以促進細胞合成并釋放大量炎癥因子。以上指標變化提示患者免疫功能失調，同時存在較大的潛在不良反應風險。研究組輔以舒肝益腎方治療，患者血清炎癥因子含量降低，T 輔助淋巴細胞、T 輔助淋巴細胞/T 抑制淋巴細胞升高，T 抑制淋巴細胞降低。提示舒肝益腎方可以降低T抑制淋巴細胞水平，從而減輕機體免疫抑制狀態，加強機體的免疫功能并抑制炎性反應擴大。對比兩組患者療效與不良反應發生率可知，舒肝益腎方聯合內分泌治療可以有效抑制腫瘤細胞增生并減輕內分泌治療的不良反應。

綜上所述，舒肝益腎方可以調控激素依賴型乳腺癌患者免疫功能，減輕機體炎性反應并降低內分泌治療的不良反應，具有較好的增效減毒效果。