內質網蛋白TXNDC5 的研究進展

劉亞倩 劉 靜 司惠玲 仇菊梅 張 琦

1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院 甘肅省人民醫院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院內分泌科，甘肅蘭州 730000

內質網（endoplasmic reticulum，ER）位于真核細胞中，是普遍存在的一種重要細胞器，其不僅參與蛋白質、脂質的合成及Ca儲存和釋放，還可以啟動細胞內和表面蛋白質的糖基化。內質網是細胞生長與外界環境溝通所必需的介質，而硫氧還蛋白5（thioredoxin domain containing protein 5，TXNDC5）是位于內質網上的一種蛋白質。2003 年Knoblach 等首次在小鼠肝臟內質網中發現了這種新的蛋白質，它又被稱之為ERp46（endoplasmic reticulum 46）或endo PDI（endothelial protein disulfide isomerase）。

1 TXNDC5 的分子結構

TXNDC5 位于人類染色體6p24.3 區，其分子量為48kU，屬于蛋白質二硫鍵異構酶（protein disulfide isomerase，PDI），但其在結構和某些功能上卻與PDI有著明顯的不同。PDI 是最通用的二硫鍵形成催化劑，可極大地加速底物的氧化折疊。PDI 由位于N端的4 個Trx 樣結構域（a、b、b'和a'）和位于C 端的另一個α-螺旋C 結構域組成，其中a 和a' 結構域的Cys-Gly-His-Cys 具有氧化還原性，然而b 和b'結構域缺乏Cys-Gly-His-Cys 序列，因此不具有氧化還原活性，但b'結構域主要提供底物結合位點。TXNDC5由3個氧化還原活性的Trx樣結構域（Trx1、Trx2 和Trx3）組成，為a 型結構域，雖然缺少b 型結構域，但卻仍然具有重要的生物活性。

2 TXNDC5 表達分布

TXNDC5 在人體分布較廣泛，在肝細胞、肝星狀細胞、內皮細胞均有表達，近幾年發現它在肺成纖維細胞、心肌成纖維細胞、腎成纖維細胞、滑膜成纖維細胞中均有表達。在組織中，TXNDC5 在肝、腎、心、肺中都有廣泛的分布。

3 TXNDC5 的生理功能

3.1 參與炎性反應

TXNDC5 參與了巨噬細胞所涉及的炎性反應，使用脂多糖處理野生型小鼠和巨噬細胞，發現TXNDC5 在脂多糖誘導的膿毒癥小鼠和培養的巨噬細胞中高度表達。相反，降低TXNDC5 時，可以同時降低炎癥因子的產生，進一步研究發現抑制TXNDC5 可通過抑制NF-κB 信號通路減輕脂多糖誘導的膿毒癥。

3.2 參與氧化還原反應

TXNDC5 的硫氧還原蛋白樣結構域使其具有包括氧化酶和還原酶活性在內的功能，對哺乳動物細胞生理環境中發生的二硫鍵交換反應至關重要。Yu等發現TXNDC5 通過其氧化還原位點的半胱氨酸殘基可與α-甘露糖苷酶結構域形成二硫鍵。

3.3 參與其他的反應

除以上各種反應外，TXNDC5 還參與血管的生成、代謝相關反應。Xu 等發現，TXNDC5 是宮頸癌的易感基因，利用siRNA 抑制TXNDC5 的表達可以防止宮頸癌細胞中管狀結構的形成。Yeh 等發現TXNDC5在人及小鼠動脈粥樣硬化病變中升高，從機制上來講是TXNDC5 通過增加蛋白酶體介導的熱休克因子1 的降解，導致熱休克蛋白90 的減少和內皮型一氧化氮合酶蛋白降解的加速，最終導致動脈粥樣硬化。

4 TXNDC5 在疾病發展中的作用

4.1 TXNDC5 與代謝性疾病

TXNDC5 在代謝性疾病中扮演著中重要的角色，從目前的研究可知，TXNDC5 在糖尿病、脂肪肝中存在一定的作用。Jin 等通過對104 例自身抗體陽性受試者采用風險分層，最終通過對前27 個候選基因的分析，證實其中的5個基因BACH2、IGLL3、EIF3A、CDC20 和TXNDC5 與疾病進展相關，表明TXNDC5 可能參與了1 型糖尿病的發展。Ramirez-Torres等對敲除ApoE基因的小鼠中給予角鯊烯喂養10 周后，發現其TXNDC5 蛋白和mRNA 水平與ApoE-ko 小鼠的肝脂肪含量顯著相關。

4.2 TXNDC5 與纖維化疾病

纖維化疾病是近年來威脅人類健康的一大疾病，它可能發生在人體的各個組織，主要病理特征是成纖維細胞受到刺激出現的各種病理表現，如經過高糖、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等的誘導后，會使細胞產生過度的增生、活化。2018年Shih等研究發現TXNDC5在衰竭的人類左心室和肥大小鼠左心室中均有高度上調。此外，在TGF-β1 刺激下，人心肌成纖維細胞中的TXNDC5 mRNA 和蛋白水平均有所升高。Lee等在2020 年發現TXNDC5 在特發性纖維化和博萊霉素誘導的小鼠模型肺組織上出現明顯升高，可能是TXNDC5 通過與肺成纖維細胞中的轉化生長因子β1 受體（transforming growth factor-β1 receptor，TGFBR-1）直接結合并穩定TGFBR-1，從而增強TGF-β1 信號轉導，以此促進肺纖維化。Chen 等研究團隊發現由二氧化硅誘導的肺纖維化中，TXNDC5參與了肺成纖維細胞的活化，其可能通過肌醇依賴性激酶1α（inositol requiring kinase enzyme 1 alpha，IRElα）-X 盒結合蛋白l（x-box binding protein 1，XBP-1）信號通路調控TXNDC5，給予藥物抑制IRE1α，除了可以抑制XBP-1 的表達外，還可降低成纖維細胞中TXNDC5 的表達，進而延緩二氧化硅誘導的肺纖維化。同年Hung 等通過研究具有纖維化模型的人類肝星狀細胞和敲除TXNDC5 小鼠的肝星狀細胞及肝細胞，最終發現TXNDC5 在調節人類和小鼠肝纖維化時效果明顯。肝纖維化時，TXNDC5 顯著上調，其主要機制是TGF-β1 通過增加內質網應激和激活轉錄因子6（activating transcription factor-6，ATF6）介導的轉錄調節誘導TXNDC5 的表達。Chen等對慢性腎臟病患者的腎活檢標本分析顯示，TXNDC5 在纖維化腎臟中顯著上調，提示TXNDC5可能在腎纖維化中發揮作用。

4.3 TXNDC5 與腫瘤

目前已發現TXNDC5 參與多種腫瘤的發生發展，為TXNDC5 在腫瘤治療領域的進一步發展提供了理論依據。Zang 等發現Circ_0000517 通過調節miR-1296-5p 而上調TXNDC5，從而加速了肝細胞癌的發展進程。Tan 等發現TXNDC5 在直腸癌中過表達，作為一種重要的應激生存因子，TXNDC5可通過調節缺氧誘導的ROS/ER 應激信號，維持缺氧條件下腫瘤的發生。另外，Yue 等發現TXNDC5在黑色素瘤的發展中也有重要作用。Peng 等發現西妥昔單抗通過抑制TXNDC5 的表達，可以增強順鉑誘導的喉鱗狀細胞癌內質網應激導致的凋亡。

4.4 TXNDC5 與其他相關疾病

TXNDC5 不僅表達在上述疾病，而且和其他許多疾病也有較大的聯系。Kim 等發現，通過對20名受試的皮膚組織進行免疫組織化學檢測和qRT-PCR 試驗，最終發現TXNDC5 與皮膚的老化具有一定的相關性。Lin 等發現，位于6p24.3 區的BMP6-TXNDC5 位點可能與精神分裂癥具有相關性。也有研究報道TXNDC5 基因多態性也可能與韓國人群中非節段型白癜風的發生有關。Karatas 等發現，通過對ZZ 型的α1-抗胰蛋白酶缺乏癥患者的人肝細胞功能等的研究，發現PDI 家族的4 個成員（PDIA4、PDIA3、P4HB 和TXNDC5）在成人患者的肝臟樣本中存在特異性上調，由此推測TXNDC5可能與ZZ 型的α-抗胰蛋白酶缺乏癥有關。

5 展望

TXNDC5 作為在內質網中發現的蛋白質，通過參與炎性反應、氧化還原、血管的生成和代謝相關反應，在糖尿病、脂肪肝、腫瘤、纖維化相關疾病中發揮著重要的作用，但是目前TXNDC5 參與相關疾病發生、發展的具體分子機制有待進一步深入研究，有可能為疾病的治療提供新的治療靶點及策略。