幽門螺桿菌感染與炎癥性腸病相關性機制的研究進展

曹立軍 李祖鵬 賀學強

解放軍聯勤保障部隊第九二四醫院消化科，廣西桂林 541002

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是在環境、遺傳、腸道感染及免疫等因素共同作用下引發的一組慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（crohn’s disease，CD），臨床上以青壯年多見，其病情反復且不易治愈，是除腫瘤外胃腸道中最嚴重的疾病之一，成為目前全球的公共衛生問題之一[1-2]。近年來發現IBD發生率在亞洲尤其在我國呈逐年上升的趨勢[3]，嚴重影響患者的身心健康。早期研究[4-5]認為機體全身免疫反應異常、腸道微生物紊亂、遺傳易感性及環境改變等多種因素共同作用誘發IBD發生，其中腸道微生物紊亂及免疫異常發揮關鍵作用，但具體病因及發病機制尚不十分明確。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）是與人類共存最普遍的病原體之一，屬于微需氧革蘭陰性桿菌，人類易感染超過50%[6]，并與多種消化道疾病密切相關。研究[7-8]表明，HP感染與多種自身免疫性疾病（包括炎癥性腸病、系統性紅斑狼瘡、腎病等）密切相關，尤其HP感染引發機體腸道微生物紊亂，刺激機體誘導免疫異常，與IBD的發病相關性研究成為近年熱點；HP急性感染和長期與機體共存是否誘發IBD發病以及腸道持續炎癥狀態，目前尚不十分明確。本文現就HP感染與IBD發病的相關性機制進行綜述，以便更好地了解二者之間的相互關系，為臨床治療及預防提供新思路。

1 HP感染與IBD流行病學分布關系

HP感染在不同國家和地區的流行病學表現存在很大差異，在西歐和北美醫療衛生條件較好的發達國家的感染率不足30%，但在經濟不發達、醫療衛生條件較差的發展中國家HP感染率超過50%[9]。同一個國家內不同地區HP感染率也存在差異，社會經濟和衛生條件相對較好、認知水平較高地區HP感染率相對較低[10]。但IBD發病的流行病特點與HP感染呈相反趨勢，既往調查發現IBD發病最初在醫療衛生條件較好的歐美發達國家人群中發病率較高，近年來南非、中東、亞洲等國家尤其在東亞地區的HP感染率下降但IBD發病率明顯上升[2-11]，出現該現象可能因經濟水平的提高和衛生條件及環境的改善，以及對疾病認識程度的加深有關[12]。這種HP感染率與IBD發病率呈負相關的趨勢在發達國家中尤為顯著。一項調查研究[13]共納入全球17個國家的80 789例患者，結果顯示HP感染與IBD 發病呈負相關（OR=0.426，P＜ 0.01），成人和兒童HP感染率與IBD發病均呈負相關（OR成人=0.446，OR兒童=0.243，均P＜ 0.01）；且HP感染與IBD發病的負相關不存在東、西方地域差異，（OR東方=0.352，OR西方=0.458；均P＜ 0.01）。研究[14]表明細胞毒素相關蛋白 A（cytotoxinassociated protein A，CagA）陽性的HP感染與IBD的發病呈負相關。一項長期隨訪研究[15]發現根除HP后IBD發病風險顯著增加；但另一項隨訪1年的小樣本對照研究[16]發現根除HP與IBD發病無關。上述研究結果顯示HP感染率與IBD發病率呈負相關，HP感染較高地區往往IBD發病相對較低。

2 HP感染與IBD腸道微生態變化的相互關系

2.1 HP感染參與IBD腸道菌群失調

既往研究[17]顯示腸道微生物群種類和數量的變化與宿主代謝紊亂有密切關系，也是誘發IBD發病的重要因素；HP感染極有可能與腸道微生物群產生交互作用，誘導腸道菌群失調可能是IBD發病的重要因素，HP感染長期存在促使宿主腸道微生態內環境改變，誘發和加重腸道微生物群紊亂，導致IBD發生。另有研究報道HP感染導致機體出現腸道糞腸球菌株種類減少及消化道微生物組群的多樣性減少，導致腸道微生物群紊亂誘發IBD發生[18]。在感染肝腸螺桿菌（EHS）的IBD小鼠模型研究[19-20]發現，EHS定植在腸道黏液層中，出現腸道內菌群數量增加，而菌群種類多樣性降低，可直接加重IBD小鼠腸道損傷。有研究[21]表明HP感染后能釋放脂多糖和胞壁酰二肽，刺激宿主小腸潘氏細胞分泌防御素（defensin）和內源性抗菌多肽類等多種抗菌物質，引發腸道菌群種類和數量減少，導致宿主IBD發生。

2.2 HP感染對IBD腸道菌群潛在保護作用

也有研究[15]發現根治HP治療后腸道微生態環境出現改變，腸道菌群種類減少，IBD發病風險顯著增加，HP感染可能與維持腸道菌群平衡有關。有研究[22-23]報道宿主感染HP后對腸道其他來源的抗原產生的特異性黏膜抗體反應敏感性提高，對腸道其他感染細菌（如空腸彎曲菌和其他致病螺桿菌等）具有一定的抑制作用，在維持腸道菌群平衡中發揮積極作用。除此之外，HP還與一些細菌存在生態位點的競爭關系，可以降低腸道其他來源的感染細菌定植在腸黏膜內的可能性。Yap等[24]發現根除HP后腸道內出現厚壁菌數量增加和擬桿菌數量減少的情況，而且腸道內微生物群種類減少，增加IBD發病機會。研究[25]發現歐美發達國家HP感染率下降，而IBD發病率增加，與根除HP次數有一定的關系，根除HP次數越多，IBD發病率風險越大，根除HP治療與IBD發病風險之間存在相互關聯，但具體機制仍需大量樣本進一步研究闡明。

3 HP感染與IBD的相關作用機制

3.1 HP感染參與IBD腸道損傷作用機制

長期HP感染后與宿主共同進化過程中參與細胞免疫，并形成了適應宿主參與免疫的能力，同時產生免疫耐受，以便保證HP長期持久感染。研究[26]表明HP主要通過持續釋放多種抗原蛋白，如空泡毒素蛋白及細菌毒素相關蛋白作為毒力因子，導致靶細胞內的多種細胞器損傷，造成細胞窄泡變形，誘使細胞內酪氨酸磷酸化或干擾細胞信號傳導，引起增殖與凋亡失衡，并抑制腸上皮細胞損傷修復；HP可與其他具有相同抗原的微生物發生交叉免疫反應，造成小腸和大腸慢性持續性損害，由于HP釋放大量代謝產物反復刺激機體產生各種免疫反應，長期反復免疫過程中形成了HP相適應免疫防御能力，導致機體HP持續感染，反而加重了宿主腸道黏膜持續損傷，也報道HP通過自身抗原及代謝產物參與機體全身免疫反應誘導IBD發生發展。有研究[27]表明HP分泌的脂多糖促進了一氧化氮釋放，一氧化氮釋放增加會干擾腸黏膜細胞DNA的修復，加重黏膜損傷，其中尿素酶及細胞毒素直接損傷回腸或結腸黏膜細胞，激活腸黏膜相關淋巴組織引起炎癥發生并促進其發展，直接誘發IBD發生或加重。

3.2 HP感染參與IBD腸道保護作用機制

3.2.1 HP感染降低腸道炎癥反應、抗氧化作用 由于白細胞介素（interleukin，IL）-10參與降低機體炎性反應程度發揮重要作用，既往研究[28]表明HP感染后相關抗原及參與的代謝產物刺激機體分泌中性粒細胞活化蛋白調節TLR（Toll樣受體），同時刺激增加IL-10的濃度來降低大腸黏膜的炎性反應，對結腸炎有保護作用；HP還可通過抑制盲腸IL-6和IL-17 mRNA表達，誘發腸系膜淋巴結產生IL-10來減弱炎癥反應，HP定植后其基因組在慢性炎癥性疾病中有一定的抗炎作用[29]。腸內微環境的改變，出現機體內氧化與抗氧化作用失衡，是導致IBD發病重要因素之一[30-31]，研究[32-33]發現HP分泌代謝產物中有一種微型產物為過氧化氫酶，降低機體氧化應激反應，具有發揮抗氧化作用，保護腸黏膜損傷；同時HP感染后產生過氧化氫酶可以通過分解IBD宿主細胞酶代謝過程中產生的氧自由基、炎癥因子的表達，來減輕IBD宿主腸黏膜的損傷，獲得臨床及病理學改善[34]。

3.2.2 HP抗原及分泌產物參與免疫耐受調節作用 動物研究[35]表明HP感染后宿主通過抑制調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）反應，導致宿主出現淋巴細胞比例失調，尤其是輔助性T細胞Th1和Th2免疫應答之間的平衡失調，誘導宿主免疫耐受后出現HP持續感染。研究[36]顯示根除HP治療后出現Th1型促炎因子增加，而Th2型抑制因子產生（特別是IL-4、IL-5和IL-6）減少，直接導致IBD發生。HP感染后可以通過激活炎癥反應刺激IL-18分泌而促進樹突細胞（dendritic cells，DCs）向抗原耐受方向分化，根治HP治療后可導致DCs降低或清除，打破宿主免疫耐受，加重T細胞免疫反應[37]，從而加重宿主腸黏膜損傷。

另有研究[38-39]表明HP抗原及分泌代謝產物刺激宿主表達TLR-2配體，能支配和調節DCs及B細胞等其他固有免疫細胞相互作用，驅動DCs產生耐受性反應，引導Tregs出現偏倚反應，對HP誘導的免疫耐受有重要作用。有研究[40]報道HP感染后誘發宿主腸道內產生大量由黏蛋白（MUC2）組成的黏液，在腸道內形成保護屏障，能減輕腸黏膜炎癥。Wu等[41]報道HP感染后影響腸黏膜上皮細胞Dc-SIGN的表達，導致宿主免疫耐受，減輕腸黏膜炎癥反應。

4 根治HP對IBD的影響

抗生素的使用對有HP感染與IBD相關性存在密切相關。研究[42]表明抗生素（甲硝唑和環丙沙星）單一或聯合使用超過1周均可以降低IBD患者的HP感染率，還發現UC患者的HP感染率明顯高于CD患者，可能與CD因并發癥反復使用抗生素治療有關。另有研究[43]表明HP感染率與柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑無明顯關系。流行病學資料[44]顯示在成功根除HP感染后IBD發病率穩步上升，對于IBD患者或IBD高危人群（例如有陽性家族史），根除HP需謹慎，可能的原因是根治HP治療打破了長期HP感染所致Thl與Th2免疫應答之間的平衡，從而誘發IBD的發生。

5 小結

綜上所述，目前對于HP與IBD相關性的研究結果主要包括HP感染參與IBD發病和對IBD腸道起保護作用兩種，其中大多數研究顯示HP感染對IBD有腸道保護作用，對于保護作用的相關性機制，目前主要考慮是通過HP感染降低腸道炎癥反應、抗氧化作用、HP抗原及分泌產物參與免疫耐受調節作用等多途徑來實現，但是否由外界環境、藥物相互作用等多種因素共同造成的，目前其確切機制尚不十分明確。因此，對于HP感染與IBD的相關性關系仍需大樣本的臨床及基礎研究報道，為指導臨床治療及預防這兩種疾病的發生提供新方法，同時為闡明IBD的致病機制提供新的思路，為尋找IBD治療開辟新的途徑。