部分單味中藥治療糖尿病腎病的研究進展

越東杰，王儷娟，吳飛飛

(1. 長治醫學院，山西 長治 046000；2. 長治醫學院附屬和平醫院，山西 長治 046000)

0 引言

由于現代社會經濟的發展，人們生活方式的改變，過量的熱量攝入，運動量的減少，導致肥胖、GM的患病人群不斷增長。根據第九版IDF 糖尿病圖譜，2019 年 全 球GM 患 病 率 為9.3%(4.63 億 人)，預計到2030 年將增加至10.2%(5.78 億人)[1]，我國GM 患者總數估計為1.1298 億人[2]，約占全球GM患者總數的1/4，GM 的高發病率及其并發癥增加了患者的致殘率與死亡率，嚴重影響人們的生活質量，另外，我國用于GM 的直接衛生支出估計為1090 億美元[3]，如此高昂的衛生支出給我國經濟帶來沉重的負擔。糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD) 是糖尿病并發微血管病變引起的CKD，目前已經成為CKD 和ESRD 的主要病因[4]，近五分之一的GM 患者可能合并腎病并發癥[5]，隨著GM 發病率的增加，DKD 的患病率也逐漸增加。DKD 的自然病史包括腎小球高濾過、進行性蛋白尿、腎小球濾過率下降以及最終的ESRD，其主要危險因素為高血糖、高血壓，臨床上多給予強化血糖控制，使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體抑制劑(ARB)類藥物阻斷腎素-血管緊張素系統(Renin-Angiotensin System，RAS)延緩DKD 的進展，傳統的西醫療法治療有限[6]且被證實并不能阻礙DKD 進展為ESRD[7]，近年來發現，中醫藥可以從多靶點、多途徑治療DKD，在臨床和實驗研究中得到廣泛應用，本文從單味中藥方面，對近年來中醫藥治療DKD 的研究進展進行總結。

1 DKD 的病因病機及發病機制

中醫學認為DKD 與“消渴”“尿濁”“水腫”“關格”等相關，DKD 的病因與先天稟賦不足而腎元虧虛、飲食不節而脾虛運化失司、情志失調而肝失疏泄、外感六淫邪毒侵害而“三消”見癥、縱欲過度房事不節而腎精虧損等相關，DKD 其病位在腎脾，病性為本虛標實、虛實夾雜，脾腎虧虛是病機之本，瘀血阻絡為病機之標，疾病早期多以氣陰兩虛為主，到疾病中期則陰損及陽，最后出現氣血陰陽俱虛，腎絡瘀阻則貫穿于DKD 的始終[8-11]。DKD 的發病機制與血流動力學的異常、糖代謝紊亂、和RAS 的過度激活、Ang-Ⅱ等激素的合成、氧化應激、炎癥反應有關[12]，中醫藥通過改善血流動力學、調節糖脂代謝、調整炎性因子、減少氧化應激及炎癥反應、減輕足細胞損傷來減緩DKD 的進展[13]。

2 單味中藥

2.1 黃芪(Astragalus membranaceus)

黃芪，有健脾補氣、利尿消腫的功效，是重要的補益藥，通過補益的方法，使機體恢復陰陽平衡，是最早用于DKD 治療的中藥。黃芪具有調節糖脂代謝、降低血壓、改善氧化應激、抑制炎癥反應、保護足細胞、減少尿蛋白等作用[14]。黃芪可以通過免疫和炎癥反應以及代謝、足細胞和內質網等多種途徑來治療DKD。黃芪的主要生物活性成分是黃芪甲苷Ⅳ，實驗發現[15]黃芪甲苷Ⅳ可以顯著降低DKD 大鼠的血糖、飲食量、24 小時尿量、腎臟指數、24 小時尿蛋白、尿素氮(BUN)、肌酐清除率，來改善糖尿病腎病小鼠的臨床癥狀，降低高血糖引起的血清和腎臟中晚期糖基化終末產物(advanced glycosylation end products,AGEs) 水平，抑制AGEs 通過其信號轉導受體引發的氧化應激和炎癥反應，通過調節NLR 信號通路，抑制核轉錄因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB) 和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路，降低促炎細胞因子尤其是白介素-1β(IL-1β) 和IL-18 的水平，從而減少氧化應激及炎癥對腎臟細胞的損傷，并降低了大鼠腎臟細胞外基質的表達和沉積，從而抑制了DKD 大鼠腎臟的病理改變、纖維化，延緩了DKD 大鼠腎纖維化的進程。研究發現[16]黃芪聯合三七可以顯著減少糖尿病大鼠的蛋白尿，通過提高腎素和黏附因子α- dysstroglycan 的表達，增加抗凋亡基因(Bcl-xl)的表達，抑制促凋亡基因(Bax)的表達，減少足細胞凋亡，一定程度上改善了糖尿病大鼠足細胞脫離，并通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的表達，來減少活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產生，抑制氧化應激來保護足細胞。黃云芳[17]等發現黃芪降低了DKD 大鼠腎臟Ang Ⅱ，通過抑制RAS、減少TGF-β 導致的組織纖維化、氧化應激炎癥反應等來減輕腎組織病理損害，產生腎臟保護作用。另外黃芪可通過改善DKD 大鼠腎小管上皮細胞的內質網應激，有效減少蛋白尿，改善DKD 動物模型的腎功能和纖維化，產生腎臟保護作用[18-19]。在臨床研究中，齊歡[20]發現黃芪可減少DKD 患者尿蛋白，另外一項病例分析[21]顯示一例DKD 患者在西藥治療的基礎上加用黃芪提取物，其蛋白尿顯著減少，腎小球濾過率增加，腎功能由CKD3 期改善至CKD2 期。

2.2 丹參(Radix Salviae Miltiorrhizae)

丹參，有活血祛瘀的功效，中醫認為瘀血是貫穿DKD 發病始終的重要病機，丹參活血化瘀效佳，是DKD 活血化瘀治療中的首選藥。丹參具有調節糖脂代謝、改善腎臟循環、改善氧化應激、調節細胞因子、抑制炎癥反應等作用[22]。丹參中主要有效單體成分是丹參素，研究發現[23]經過丹參素處理的DKD 大鼠，其血糖、24 小時尿量、BUN、肌酐(SCr)、總膽固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、全血粘度降低，高密度脂蛋白(HDL-C)升高，有抗氧化活性的總超氧化物歧化酶(T-SOD)活性升高，促進活性氧產生的丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量降低，組織病理學變化明顯緩解，表明丹參素可能通過改善血脂代謝，降低氧化應激，來保護腎臟結構和功能、延緩DKD 發病和發展，如果聯合丹皮酚上述作用會更明顯。丹參注射液處理后的大鼠，其24 小時尿蛋白，BUN，SCr 水平下降，腎內AGEs 和過氧化物酶(LPO)降低，抗氧化酶活性指標谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和SOD 水平升高，轉化生長因子(TGF-β1)的表達水平降低，腎小球肥厚程度減輕，腎小管的結構和形態恢復，結果表明，丹參注射液對腎小管功能和結構的保護作用可能與調節腎小管中AGEs、LPO、GSH-Px、TGF-β1 的表達有關[24]。另外，丹參聯合黃芪可降低DKD 大鼠的蛋白尿，其改善腎臟損傷可能與下調PINK1/ parkin 介導的線粒體過度自噬有關[25]。在臨床中，譚淑英等[26]將74 例DKD 患者隨機分為對照組和研究組，并對兩組進行常規治療，在此基礎上，研究組加用復方丹參滴丸，研究結果顯示，治療后研究組的空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 hPG)、尿微量白蛋白 (UAER) 、Scr、尿β2-微球蛋白 (β2-Mg) 水平低于對照組，表明丹參能夠改善血糖水平，有效改善腎功能。

2.3 山藥(Yhaudiovideoe Always Be Moreen)

山藥，有補脾生津，補腎澀精的作用，可用于脾虛食少、腎虛遺精、尿頻、虛熱消渴，山藥與黃芪同為補益藥，具有益腎氣及健脾胃的作用。山藥的主要活性成分是山藥多糖，具有降低血糖和血脂、改善消化功能、抗氧化等藥理活性[27]。潭春瓊發現山藥多糖可改善DKD 大鼠糖脂代謝紊亂，改善腎功能[28]。高子涵等[29]使用山藥多糖干預治療DKD大鼠模型3 周后，DKD 大鼠血清的血糖、SCr、BUN水平顯著降低，醛糖還原酶(aldose reductase，AR)、磷酸化P38 絲裂原活化蛋白激酶(p-P38MAPK)、磷酸化cAMP 反應元件結合蛋白(p-CREB)等蛋白表達下降，這可能與山藥多糖能通過抑制抑制高糖激活的AR/P38MAPK/CREB 信號通路有關。經過山藥多糖處理的肥胖DKD 大鼠，其尿蛋白水平下降，腎功能得到了改善，腸道微生態結構得到了調整，表現為厚壁菌門、毛螺菌屬、韋榮球菌屬、芽孢桿菌屬、類芽孢桿菌屬、酸梭菌屬相對豐度均升高，擬桿菌門、變形菌門、擬桿菌屬、埃希菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬相對豐度均下降[30]。一項mate 分析[31]發現，以“黃芪+山藥”的中藥方藥可以輔助西醫治療減少DKD 患者尿蛋白和血清尿素氮的含量，從而延緩DKD 的發生發展。

2.4 茯苓(Poria cocos)

茯苓，有利水滲濕，健脾的功效，可用于水腫尿少，脾虛食少，便溏泄瀉。茯苓多糖是茯苓的主要活性成分，具有利尿、保肝腎、抗炎、延緩衰老等藥理作用[32]。糖尿病腎病患者多有氣血陰陽虛損，或偏陽虛，或偏陰損，可用茯苓扶正，利濕。茯苓酸可以減輕GM 小鼠對胰島素的抵抗，降低其餐后血糖，降低與小鼠細胞外基質形成相關蛋白的表達，減少腎組織的損傷，激活轉錄因子Foxo1 從而抑制高血糖引起的上皮細胞間質纖維化，減少糖尿病小鼠蛋白尿，減輕腎臟損害[33]。一項體外細胞實驗[34]發現，茯苓酸ZA 具有保腎功能，其保腎功能是通過抑制激活的RAS 和TGF-β/Smad 信號級聯，上調足細胞標志物蛋白表達，減輕足細胞損傷，可作為一種新型的RAS 抑制劑用于DKD 的治療。

2.5 山茱萸(Cornus officinalis)

山茱萸，有補益肝腎，收澀固脫的功效，用于腰膝酸痛，陽痿遺精，遺尿尿頻，大汗虛脫，內熱消渴。山茱萸具有抗糖尿病、減輕氧化應激和炎癥的作用，可用來治療DKD[35]。有研究[36]表明，山茱萸中多組分可通過抑制膠原蛋白Col Ⅳ纖維連接蛋白FN、IL-6 的表達，協同降低系膜細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的積累，延緩DKD 患者腎臟的纖維化。馬錢苷是山茱萸的有效成分之一，可減輕糖尿病癥狀，促進胰島素分泌，通過防止細胞外基質增生和糖原沉積來保護腎功能，這可能與通過抑制AGEs/RAGE/p38 MAPK/p65 NF-κB通路和AGEs/RAGE/Nox4/p65 NF-κB 通路，抑制DKD 誘導的足細胞凋亡有關，地黃也具有上述作用，兩者聯合用藥對DKD 的腎臟保護作用較單獨應用更佳[37]。

2.6 地黃(radix rehmanniae)

地黃，有滋陰補腎的功效，用于熱病傷陰，舌絳煩渴，溫毒發斑。地黃具有調節血糖、血脂，改善DKD 大鼠臨床癥狀，減輕其腎間質纖維化的作用[38]。地黃和山茱萸有多種活性成分，通過如前列腺素G/H 合成酶2 (PTGS2)、二肽基肽酶4 (DPP4)、核受體共激活劑2 (NCOA2)、NF-κB 和TNF-α 等多種途徑，對核心靶點AGE-RAGE 和IL-17 信號通路進行協同調控，起到改善糖脂代謝、抑制氧化應激、炎癥和腎纖維化，從而改善DKD 小鼠的癥狀、降低血清和腎臟IL-10、IL-17 和IL-12 水平來減輕炎癥反應、改善腎功能及腎臟病理改變[39]。梓醇是地黃中主要活性成分，處理高糖誘導的足細胞損傷模型后，可顯著增加足細胞的活力，增加抗凋亡基因(Bcl-2)的表達，抑制促凋亡基因(Bax)的表達，減少足細胞凋亡，抑制NOX4 緩解ROS 的生成，降低炎癥因子TNF-α、IL-1β 和IL-6 水平，表明梓醇對高糖誘導的足細胞有抑制凋亡、抗氧化、抗炎作用，這可能與抑制NOX4 減少ROS 生成、抑制TLR4/MyD88 和p38 MAPK 信號通路抑制NF-κB激活和轉位入核有關[40]。

2.7 大黃(Rhubarb)

大黃，有瀉熱毒，破積滯，行瘀血的功效，用于實熱便秘、積滯腹痛、瀉痢不爽、濕熱黃疸。中醫認為腎絡瘀阻是DKD 的重要病機，大黃清熱涼血，逐瘀通經，可治DKD 瘀血留滯之癥[41]，腸-腎軸認為DKD 患者腸道微生態與腎臟生理、病理存在密切關系，DKD 患者存在GM 失調，GM 失調促進了DKD 的發生與發展，DKD 患者腎功能異常導致大量代謝廢物如尿素、草酸鹽無法完全經腎排除而積聚在結腸，導致腸道微生態異常，進而加劇了GM 失調及其有害代謝產物增加，加劇了腎功能的惡化，兩者互為因果，相輔相成，大黃可調節腸道菌群，增強腸道屏障功能，減少菌群易位及腸源性內毒素血癥，亦可瀉下通便，減少腸道內有害物質在腸道的停留時間，可從腸道通濕濁之毒，減輕腎臟損傷[42]。

2.8 白術(Atractylodes macrocephala Koidz)

白術，可健脾益氣，利濕通便，抗糖尿病[43]，其抗糖尿病作用可能與促胰島素分泌，與減少胰島素抵抗有關[44]。DKD 患者病程較長可能伴有胃腸道功能紊亂，表現為腹脹、腹痛、便秘、腹瀉等，可用白術健脾胃，燥濕利水[45]。

2.9 澤瀉(Rhizoma alismatis)

澤瀉，可滋陰補腎、利水泄熱，具有利尿、降血糖、血脂、血壓的作用[46]。

2.10 黃連(Rhizoma Coptidis)

黃連，具有清熱燥濕，瀉火解毒的功效。黃連具有調節糖脂紊亂，降壓，減少蛋白尿的作用，可應用于DKD[47]。周東月等[48]使用黃連多糖干預DKD 大鼠模型8 周，DKD 大鼠血糖、BUN、SCr、24小鼠尿蛋白降低，腎臟組織SOD、CAT 及GSH-Px活性升高，血清IL-6、hs-CRP 和TNF-α 等炎性因子含量降低，腎臟病理結構改善，黃連多糖對DKD大鼠的腎臟保護功能可能與抑制氧化應激及炎癥反應有關。有研究[49]認為黃連素改善DKD 小鼠氧化應激的作用可能與調控Keap1 - Nrf2 /ARE 信號通路有關。黃連的主要有效成分黃連總生物堿，可有效改善DKD 小鼠糖脂代謝紊亂，保護腎功能，減緩腎臟纖維化，其對腎臟的保護功能可能與下調腎臟AGEs-RAGE-TGFβ/Smad2 和PI3K-Akt 通路有關[50]。在臨床中，王媛[51]發現黃連可改善早期DKD 患者臨床癥狀，降低血糖，減少尿蛋白，其機制可能與增加GSH-Px 活性，減少ROS 和MDA 含量，抑制氧化應激，減輕腎臟損傷有關。

2.11 姜黃(Curcuma)

姜黃，有破血行氣的功效。姜黃的主要活性成分是姜黃素，具有改善糖脂代謝、抑制氧化應激、減輕炎癥反應、抗纖維化等藥理作用來改善DKD腎功能[52]。姜黃素具有改善胰島β 細胞和胰島素抵抗從而降低血糖，通過抑制腎組織NF-κB 和TGF-β 的作用起到抗炎和抑制纖維化的作用，并抑制足細胞的mirna-124 的表達，來起到腎臟保護作用，通過降低SOD 活性和8-羥基-20 -脫氧鳥苷、TGF-β1、纖連蛋白活性，從而改善DKD 腎損傷和纖維化[53]。有研究發現，姜黃素可通過抑制SphK1-S1P 通路，減弱DKD 腎纖維化，顯著改善DKD 腎損傷模型的腎功能和腎實質改變，可成為預防CKD 纖維化的新靶點[54]。Vanaie A 等[55]將46 例DKD 患者隨機分為對照組和研究組，對兩組患者進行常規西醫治療，在此基礎上，研究組加用姜黃素膠囊，研究發現研究組尿蛋白排泄顯著降低，而兩組血清Cr 和GFR 水平無顯著變化，表明姜黃素能夠安全的輔助治療并改善DKD 患者肉眼蛋白尿。一項系統回顧發現，姜黃可降低DKD 患者蛋白尿，通過降低患者的炎癥反應和氧化應激來產生積極的影響[56]。

3 總結

糖尿病腎病發病及發展機制復雜，本文綜述了黃芪、丹參、山藥、茯苓、山茱萸、地黃、大黃、白術、澤瀉、黃連、姜黃常見中藥單體從不同機制對DKD的保護作用，中藥在治療DKD 過程中可以從多靶點，多機制改善臨床癥狀及減輕腎功能損害，且毒副作用低，值得推廣，但中藥成分研究以動物實驗為主，缺少多中心大樣本的臨床研究，仍需要進一步開展大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床研究，以進一步證實其療效。