急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后早期神經(jīng)功能惡化的影響因素

農(nóng) 媛 黃日玲 黃月瓊

1.廣西壯族自治區(qū)貴港市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西貴港 537100；2.廣西壯族自治區(qū)貴港市人民醫(yī)院腦血管病中心，廣西貴港 537100

靜脈溶栓是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke ，AIS）患者血管再通的首選治療方法[1]，然而，由于各種因素影響，采取靜脈溶栓治療的患者能實(shí)現(xiàn)早期血管再通并獲良好預(yù)后的比例不足50%，相當(dāng)一部分患者治療效果不佳，甚至出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）[2]。這不僅導(dǎo)致患者治療療程延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加，而且影響預(yù)后。本研究通過(guò)回顧性分析AIS靜脈溶栓治療患者的各項(xiàng)臨床資料，尋找END的影響因素，以利于臨床工作者參考并采取干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1—8月貴港市人民醫(yī)院收治的91例采用靜脈溶栓治療的AIS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中關(guān)于重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和尿激酶靜脈溶栓的適應(yīng)證，且無(wú)相關(guān)禁忌證[1]；住院時(shí)間≥24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：醒后腦卒中患者；接受橋接治療患者[1-3]。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度[4]。按靜脈溶栓治療后24 h內(nèi)是否發(fā)生END，把患者分為惡化組29例和非惡化組62例。本研究中END指溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分較最好的神經(jīng)功能狀態(tài)評(píng)分增加≥2分或病死[5]。

1.2 方法

收集兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、卒中病史、發(fā)病至入院時(shí)間、入院至溶栓時(shí)間、入院NIHSS評(píng)分[6]、入院白細(xì)胞計(jì)數(shù)、入院隨機(jī)血糖、入院D-二聚體、平均動(dòng)脈壓波動(dòng)幅度、發(fā)熱、心房顫動(dòng)、責(zé)任大動(dòng)脈狹窄或閉塞、溶栓劑等。其中吸煙史指平均每日吸煙≥5支，持續(xù)時(shí)間≥1年；平均動(dòng)脈壓波動(dòng)幅度指溶栓治療后24 h內(nèi)最大與最小平均動(dòng)脈壓差；責(zé)任大動(dòng)脈狹窄或閉塞指經(jīng)DSA、CTA或MRA檢查明確的此次病灶的責(zé)任大血管，包括頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈等血管狹窄率≥50%或閉塞。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用 [n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AIS患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的單因素分析

惡化組女性、發(fā)熱、責(zé)任動(dòng)脈狹窄或閉塞、rt-PA溶栓等比例以及入院NIHSS評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、隨機(jī)血糖均高于非惡化組，發(fā)病至入院時(shí)間短于非惡化組（P＜ 0.05）。而兩組年齡、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、卒中病史、入院至溶栓時(shí)間、基線D-二聚體、平均動(dòng)脈壓波動(dòng)幅度、心房顫動(dòng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 AIS患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的單因素分析

2.2 AIS患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的多因素logistic回歸分析

對(duì)經(jīng)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量納入Logistic回歸分析方程中，因糖尿病病史（P=0.058）單因素分析中P值接近0.05，認(rèn)為可能對(duì)多因素分析有影響，故同時(shí)納入回顧分析方程，將是否出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化作為因變量，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、隨機(jī)血糖、責(zé)任大動(dòng)脈狹窄或閉塞以及溶栓劑是AIS患者靜脈溶栓治療后 END 的影響因素（P＜ 0.05）。見表2～3。

表2 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表3 AIS患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的多因素logistic回歸分析

3 討論

目前END尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，部分研究以靜脈溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分較入院時(shí)增加≥4分或死亡作為溶栓后END發(fā)生的定義[2-3，7-8]。而本研究采用一個(gè)相對(duì)寬松的定義，這有助于臨床醫(yī)師更早警覺(jué)及采取介入措施[5]。本研究中，END發(fā)生率為31.9%，多因素分析顯示女性、治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)及隨機(jī)血糖偏高、合并責(zé)任大動(dòng)脈狹窄或閉塞及使用rt-PA溶栓的AIS患者較易發(fā)生END。

性別在缺血性卒中的發(fā)病率和預(yù)后上存在明顯差異?？傮w來(lái)說(shuō)，男性卒中發(fā)病率較女性高，且首次卒中的時(shí)間早于女性，但女性卒中的預(yù)后更差，殘疾率及卒中后抑郁發(fā)生率更高，生活質(zhì)量下降更明顯。而造成這種差異的原因是多方面的，其中，最主要原因是心源性卒中在女性中更常見；此外，絕經(jīng)后雌激素的丟失，糖尿病和吸煙等風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)女性的負(fù)面影響比男性更大，以及口服避孕藥和更年期，也可能導(dǎo)致中風(fēng)患病率和預(yù)后的差異；而且女性更容易出現(xiàn)非典型的卒中癥狀，這使得臨床醫(yī)生更難正確識(shí)別卒中的發(fā)生，導(dǎo)致早期血管再通等干預(yù)手段的延遲實(shí)施而影響預(yù)后[9-10]。

白細(xì)胞對(duì)卒中的影響可能與其主導(dǎo)的炎性反應(yīng)相關(guān)，在腦梗死早期，外周血白細(xì)胞受缺血腦組織釋放的炎性趨化因子活化及引導(dǎo)進(jìn)入梗死灶內(nèi)，導(dǎo)致局部炎性細(xì)胞聚集，影響微循環(huán)，活化的白細(xì)胞可進(jìn)一步釋放出更多炎性物質(zhì)，作用于細(xì)胞及血管壁，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性增加，增加自發(fā)性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)；而損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞可激活和誘發(fā)血小板重新聚集，導(dǎo)致血栓再形成；此外，溶栓治療后血管再灌注，可誘發(fā)“瀑布式”級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，造成再灌注性損傷，而過(guò)高的白細(xì)胞聚集，可升級(jí)和放大這種炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦細(xì)胞二次損傷加重，從而引發(fā)END[11]。

研究顯示高血糖與AIS患者END及不良功能預(yù)后相關(guān)，尤其是高空腹血糖[11-12]。Huang等[13]研究顯示，入院時(shí)高血糖可增加女性AIS患者END風(fēng)險(xiǎn)，且當(dāng)以入院血糖107.1 mg/dl為臨界值時(shí)，預(yù)測(cè)女性AIS患者END的敏感度為100%，特異度為53%。Peng等[14]研究顯示，在無(wú)糖尿病患者中，血糖高于140 mg/dl的患者，其致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)為血糖90～99.9 mg/dl患者的5倍。高血糖對(duì)腦梗死的負(fù)性作用主要為加重缺血缺氧腦組織的無(wú)氧糖酵解，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及血腦屏障。本研究顯示，治療前高血糖為END的影響因素，而糖尿病病史卻不是END的影響因素，考慮原因可能為部分卒中患者為應(yīng)激性血糖升高，而相比于長(zhǎng)期慢性高血糖，快速的血糖波動(dòng)會(huì)產(chǎn)生更多的氧化應(yīng)激加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加重微血管和大血管病變，導(dǎo)致梗死體積增大和增加卒中嚴(yán)重程度[15]。

本研究結(jié)果顯示，惡化組患者合并責(zé)任大動(dòng)脈狹窄或閉塞發(fā)生率為72.4%，顯著高于非惡化組（38.7%），多因素分析顯示責(zé)任大動(dòng)脈狹窄或閉塞是發(fā)生溶栓后END的獨(dú)立影響因素。伴大血管狹窄或閉塞的AIS患者，往往缺血組織范圍廣，而神經(jīng)功能缺損程度較嚴(yán)重，且靜脈溶栓治療效果多較差，其血管再通率較低，容易導(dǎo)致梗死進(jìn)展，神經(jīng)功能惡化。而目前針對(duì)大血管閉塞的AIS患者多推薦采用直接或橋接血管內(nèi)治療而非單獨(dú)靜脈溶栓。

與以往研究?jī)H分析使用一種溶栓劑條件下發(fā)生END的影響因素不同，本研究同時(shí)比較了采用rt-PA和尿激酶靜脈溶栓在發(fā)生END上是否有差異，結(jié)果顯示采用rt-PA靜脈溶栓者較尿激酶更易發(fā)生END。分析原因可能為：①rt-PA的血漿半衰期很短，僅4～5 min，而尿激酶為20 min，這意味著rt-PA在體內(nèi)發(fā)揮作用的時(shí)間明顯短于尿激酶；②尿激酶不僅直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，且還能提高血管二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）酶活性，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，防止血栓重新形成，避免缺血進(jìn)展。而Kim等[16]研究發(fā)現(xiàn) ，與腦水腫和癥狀性顱內(nèi)出血比較，缺血進(jìn)展是導(dǎo)致早期神經(jīng)功能惡化的主要原因。但本研究樣本量偏小，且未對(duì)rt-PA和尿激酶靜脈溶栓之間的安全性和有效性進(jìn)行比較，因此具有一定的局限性，尚需更多臨床研究支持。

綜上所述對(duì)于溶栓前伴高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高血糖及責(zé)任大動(dòng)脈狹窄或閉塞等危險(xiǎn)因素的女性AIS患者，可考慮尿激酶靜脈溶栓治療，而預(yù)計(jì)靜脈溶栓治療效果不佳時(shí)，應(yīng)盡可能采取其他安全而有效的血管再通手段。