羥基脲引起青斑樣血管病1例

蔣宇琪，王英，吳瑞英，方慧娟，程甜甜，楊頂權*

（1.中日友好醫院 皮膚科，北京 100029；2.北京中醫藥大學，北京 100029）

患者女性，82 歲，因“雙下肢暗紅色斑7 個月，左下肢潰瘍3 個月”，于2020 年4 月就診。7 個月前患者無明顯誘因出現雙下肢片狀瘀點、瘀斑，壓之不褪色，范圍逐漸擴大，3個月前患者瘀斑處破潰，伴疼痛，潰瘍數量逐漸增多，就診于多家醫院，予抗感染治療（具體不詳），效果欠佳。既往血小板增多癥12 年，根據化驗結果，長期持續口服羥基脲片0.5g 或0.75g，每日2 次，12 年，未曾停用或更換藥物；下肢靜脈血栓2 年，抗凝治療半年后停用；巨幼紅細胞性貧血、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、青霉素過敏史。皮膚科檢查（圖1A，見封底）：雙下肢可見散在暗紅色瘀斑及色素沉著，左下肢可見散在硬幣大小形狀不規則的淺表潰瘍，表面覆蓋黃白色分泌物，局部壓痛，皮溫不高。凝血功能：D-二聚體（D-D）1.59mg/L，纖維蛋白原降解產物（FDP）6.44g/L，凝血酶原活動度（PTA）77%。血常規：網織紅細胞計數（RET）1.81%，白細胞總數（WBC）12.42×109/L，中性粒細胞（N）10.97×109/L，血紅蛋白（HGB）75g/L，紅細胞平均體積（MCV）136.4fl，血小板（PLT）839×109/L。尿常規、腎功無異常。血管炎抗體譜（-）。1 個月前曾因氣短于我院行胸部高分辨率CT+肺灌注ECT 斷層顯象檢查示肺紋理增粗，部分小片狀血流灌注減低，考慮陳舊病變。雙下肢動靜脈超聲示：左小腿除肌間血栓外，深靜脈正常。皮膚組織病理示（圖2，見封底）：部分表皮破潰伴壞死、炎性滲出及潰瘍形成，真皮可見膠原纖維變性，潰瘍深達脂肪層，可見肌性小動脈肌層增厚，少量紅細胞外滲，部分管壁可見透明樣變，個別小動脈管腔閉塞伴炎細胞浸潤。特殊染色結果：彈力染色（+）。皮膚潰瘍處分泌物真菌細菌培養檢測：（-）。基因檢測：JAK2 基因突變（p.V617F）。診斷：青斑樣血管病。治療：乳酸依沙吖啶溶液加凡士林紗條濕敷，效果不佳。在血液科指導下，停用羥基脲，換用口服蘆可替尼5mg，每日2次，加外用凍干重組人酸性成纖維細胞生長因子加凡士林紗條，紗布包扎。3d 后疼痛緩解，1 周后潰瘍面積縮小(圖1B，見封底)。1 個月后創面愈合，可見色素沉著（圖1C，見封底）。6 個月后電話隨訪，未有復發。故考慮患者為羥基脲引起下肢潰瘍。

圖1 皮膚所見。A.患者入院時見左下肢潰瘍；B.停羥基脲2周后；C.停羥基脲1個月后。

圖2 皮損組織病理

討論羥基脲（hydroxyurea，HU）引起青斑樣血管病（livedoid vasculopathy，LV）的報道很少見[1]，本例患者高凝狀態，皮損為下肢暗紅色瘀斑、色素沉著，伴有節段性不規則潰瘍，潰瘍愈合后留有色素沉著。病理見：真皮膠原纖維變性，肌性小動脈肌層增厚，少量紅細胞外滲，部分管壁可見透明樣變，個別小動脈管腔閉塞伴炎細胞浸潤。本例患者血管炎抗體譜（-），腎臟及肺的小血管未受影響，無肌痛乏力，病理未見血管壁纖維素樣壞死，血管周圍無核塵，可排除抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎、多脈管炎和結節性多動脈炎。符合青斑樣血管病的表現[2]。

HU 作為一種抗腫瘤和抗病毒藥物，也被用于治療真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥、慢性粒細胞白血病和原發性骨髓纖維化等骨髓增殖性疾病。HU 主要是通過抑制核糖核苷酸還原酶活性和阻礙DNA 的合成修復達到抗腫瘤的目的，因此，具有細胞高更新率的組織（例如造血組織、口腔、胃腸黏膜和皮膚）同樣易受到HU 的抑制。這也是HU副作用的主要分子機理[3，4]。

HU 引起下肢潰瘍的現象多有報道，但發病機制尚不明確，很多學者提出了假設[3—5]：（1）阻礙表皮DNA 合成和修復，上皮再生受到抑制；（2）抑制紅細胞DNA 合成，大多數服用HU 的患者都有巨幼紅細胞改變，紅細胞難以通過毛細血管，導致組織缺氧；（3）微循環流變損傷可能參與下肢潰瘍，有學者通過測量停用HU 前后血管的微循環流變學值，發現羥基脲治療期間，出現新生血管減少和循環灌注不足的現象；（4）下肢部位常暴露在外，紫外線損害和機械外傷更易發生，其損傷也更易被忽略；（5）同時參與皮膚代謝與藥物代謝的多態性基因也可能參與HU引起下肢潰瘍的發生。此外，老年女性更易發生可能與其缺乏雌激素保護皮膚有關。這些因素均可能導致潰瘍發生。

其診斷要點[3]：（1）HU 治療時間＞1 年，劑量＞1g/d，但也有＜1g/d 的病例出現；（2）潰瘍通常發生在踝周，具有疼痛性、多發性、反復性；（3）可能有其他皮膚黏膜不良反應；（4）可伴有巨幼紅細胞性貧血；（5）好發于老年女性。

治療上，在排除原發血管病、免疫等原因后，對原發病有替代方案時，應首先停用HU，可采用局部傷口常規處理，大多數患者約3～4 個月可愈。對于無法停用的患者，可維持原量或者減量治療，并加強局部治療。有報道稱高壓氧治療、異體富血小板血漿和人工真皮治療、靜脈注射前列腺素E1 和局部應用β-成纖維細胞生長因子治療、膠原酶、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療等，可以在不停HU的情況下使下肢潰瘍得到好轉[4，5]。

HU 作為治療多種骨髓增殖性疾病的首選藥物，廣泛應用于臨床。但長期服用會導致皮膚疾病，其中下肢頑固性潰瘍嚴重影響生活質量，并有惡變的可能，需引起重視。應注意：（1）服藥期間定期檢測血常規、凝血以及血中尿素氮、尿酸及肌苷等指標；（2）有小腿潰瘍危險因素（糖尿病、靜脈功能障礙）的患者，應嚴格檢測或避免使用HU；（3）應用HU時，需提示患者出現皮膚局部不適時，避免搔抓。

值得注意的是，在本例中，治療上采用了蘆可替尼替換HU，加予外用重組人酸性成纖維細胞生長因子。此患者下肢潰瘍緩解迅速，1 個月即可痊愈。蘆可替尼，是Janus 酪氨酸酶（JAK）抑制劑，用于治療骨髓增生異常性疾病。Janus 酪氨酸激酶-信號轉導及轉錄激活子（JAKSTAT）途徑是一種細胞內信號傳導通路，是多種細胞因子如白細胞介素、干擾素及其他分子進行細胞膜到細胞核信號傳導的重要途徑，依賴于JAK-STAT 途徑的可溶性炎癥介質參與了很多炎癥性疾病的發病[6]。這可能是JAK 抑制劑成為治療炎癥性皮膚病新型藥物的原因之一。外用凍干重組人酸性成纖維細胞生長因子則對深二度燒傷及糖尿病潰瘍、皮瓣循環障礙及神經修復方面有良好的促愈合作用。這2種藥可能加速了潰瘍的愈合。