中醫辨治冠狀動脈慢血流用藥的文獻分析

閆玉婷,蘇立碩,畢穎斐,王賢良,趙志強,毛靜遠

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow,CSF)又稱特發或原發性慢血流現象、心臟Y 綜合征,主要表現為胸悶、胸痛或不典型心絞痛。在行冠狀動脈造影檢查病人中有1%～7%存在CSF[1],血管無明顯狹窄,但遠端血流灌注延遲,預后一般較好,嚴重時可誘發急性冠脈綜合征或惡性心律失常,臨床上需除外擴張型心肌病、心臟瓣膜病、冠狀動脈痙攣、結締組織病等繼發性因素[2]。小規模研究顯示,鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物、雙嘧達莫、尼可地爾、曲美他嗪等藥物治療CSF 可能有效,部分病人對上述藥物反應欠佳[2]。中醫藥可改善CSF 臨床癥狀、提高生存質量[3-8],但對其治法方藥的運用尚未見系統總結。本研究通過對運用中藥湯劑治療CSF 的相關文獻進行分析,總結不同專家團隊處方用藥特點,為進一步拓展CSF 的治療和研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed),檢索詞為“冠狀動脈慢血流”“冠脈慢血流”“慢血流”,為保證文獻完整全面,結合手工檢索補充相關系統評價、綜述的參考文獻,檢索時間為建庫至2022 年7 月31 日。

1.2 文獻納入標準 有明確的CSF 診斷;加載中藥治療CSF 的臨床研究;所載處方具有明確的藥物組成或來源。

1.3 文獻排除標準 冠狀動脈介入治療、擴張型心肌病、心臟瓣膜病、冠狀動脈痙攣、結締組織病等繼發性因素引起;處方具體藥物組成不明確;單純西藥或中醫外治法干預治療的研究;中成藥及中藥注射制劑干預的研究;文獻綜述、系統評價、動物實驗以及重復發表的文獻。

1.4 方藥數據庫建立及規范化處理 將篩選提取的數據錄入Microsoft Excel 2019 建立數據庫,數據庫錄入信息包括納入文獻題名、發表年份、方藥組成等。參照《中華人民共和國藥典》2020 年版[9]、“十四五”規劃教材《中藥學》[10]以及《中華本草》[11]對中藥名稱、功效等進行規范化處理,如“生地”規范為“生地黃”,“瓜蔞殼”規范為“瓜蔞皮”等,多次核對數據以確保準確性。

1.5 數據處理 使用Microsoft Excel 2019 軟件對單味藥在納入處方中的累計應用頻次及功效進行統計;采用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法對高頻中藥進行關聯規則分析得出藥對、藥組配伍規律,并繪制高頻中藥關聯網絡圖;利用IBM SPSS Statistics 21.0 軟件對高頻中藥進行聚類分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選 共獲取文獻7 398 篇,排除重復文獻4 343 篇,經閱讀文題、摘要及全文后,最終納入24 篇符合研究標準的文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 用藥特點分析

2.2.1 中藥應用頻次及功效統計 納入28 首處方,涉及60 味中藥,所有中藥在處方中累計應用255 次。單味藥平均應用4.25 次(所有中藥在處方中累計應用頻次/中藥總味數)。應用頻次≥5 次的中藥為高頻藥物[12],共17 味,累計應用174 次,其中,應用頻次≥10次的中藥依次為黃芪(22 次,占8.63%)、川芎(19 次,占7.45%)、丹參(15 次,占5.88%)、當歸(15 次,占5.88%)、桃仁(14 次,占5.49%)、紅花(13 次,占5.10%),枳殼(11 次,占4.31%),赤芍(10 次,占3.92%)。高頻中藥功效歸為7 類,其中以活血化瘀藥(83 次,占32.55%)、補氣藥(29 次,占11.37%)多見。詳見表1。

表1 高頻中藥應用頻次及功效

2.2.2 高頻中藥關聯規則分析 使用SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori 算法對高頻中藥進行關聯規則分析,關聯規則[13]是形如A→B 的蘊涵式,存在支持度和置信度。支持度表示事物包含集合A 和B 的并集(即包含A 和B 中的每個項)的概率,置信度表示在集合A 發生情況下,集合B 發生并集的概率。分析得到19 條關聯規則,提升度均＞1,提示均為有效關聯。19 條關聯規則包括9 條2 味、10 條3 味中藥組合,詳見表2、表3。構建高頻藥物關聯網絡,詳見圖2。

圖2 高頻中藥關聯網絡圖

表2 高頻藥對關聯規則

表3 高頻藥組關聯規則

2.2.3 高頻中藥聚類分析 應用IBM SPSS Statistics 21.0軟件對高頻中藥進行聚類分析,聚類方法為組間聯接法,測量區間采用Pearson 算法,構建樹狀聚類[14]。結合聚類分析結果及臨床實際,當橫軸截距為25 時,可得出2 組具有益氣活血、理氣活血功效的中藥。見圖3、表4。

圖3 高頻中藥聚類分析樹狀圖

表4 高頻中藥聚類分析樹狀圖的藥物組成

3 討 論

中醫藥在CSF 治療中應用較廣,中成藥雖有一定療效[15-20],但受限于組成固定,不能充分體現臨床醫生對病人的精準辨證;中藥湯劑處方相對靈活,更能夠體現臨床醫生對疾病的總體認識和辨證論治的思路。通過數據挖掘對文獻中應用的中藥湯劑處方進行分析,總結不同專家選方用藥共性規律,具有一定的指導意義。

本研究發現,應用頻次排前6 味的中藥以益氣藥、活血藥為主。黃芪味甘微溫,補氣升陽,從而氣旺血行;川芎辛溫,通行一身之氣且能活血除滯,使氣血暢通;丹參味苦、微寒,有活血祛瘀、清心除煩之效,為治療胸痹之要藥;當歸辛甘且溫,補血活血,行血而不滯血;桃仁甘苦性平,活血化瘀;紅花辛溫,有活血通經、散瘀止痛之功。通過關聯規則分析得到藥對和藥組19 條,其中黃芪-川芎、桃仁-紅花-川芎以及川芎-當歸-黃芪支持度最高,與基于文獻總結的本病為本虛以氣虛為主,標實以血瘀多見[21]的認識基本一致。

CSF 涉及動脈粥樣硬化、血管內皮功能受損、冠狀動脈微循環障礙、炎癥與氧化應激、血小板功能失調等多種病理生理機制[2]。藥理學研究顯示,上述高頻中藥及藥物組合均能從不同角度對上述環節進行多靶點干預。黃芪有效成分毛蕊異黃酮、黃芪甲苷、黃芪多糖[22-23]以及紅花有效成分羥基紅花黃色素A、紅花黃色素B[24]均可抑制氧化應激、減輕炎性反應。川芎有效成分川芎嗪可通過下調磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路,抑制巨噬細胞中的脂質積累[25];還可減輕氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)對內皮細胞的損傷,抑制活性氧的產生[26-27]。丹參有效成分丹參酮類可調節脂質代謝、保護血管內皮功能、抗炎以及抗血栓等[28-29]。當歸多糖[30]、桃仁油[31]可調控促炎細胞因子和相關蛋白的表達發揮抗炎作用,當歸所含揮發油成分能有效調節血脂和抗動脈粥樣硬化[32]。網絡藥理學研究發現黃芪-川芎藥對可以抑制炎性因子釋放、改善血管內皮功能[33]。

綜上所述,基于文獻的數據挖掘分析顯示,當前中醫辨治CSF 常用益氣活血類中藥,可為臨床用藥及進一步探索研究提供一定的借鑒。