基于PEP-3的小頭圍孤獨癥譜系障礙兒童的臨床特征分析

劉興華，邢 玉，歐建齡，王石換，游 聰，成三梅，詹國棟

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院a.兒童發(fā)育行為中心； b.病案管理科，廣州 510630)

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一類以社會交往缺陷和局限、重復(fù)、刻板的行為模式為主要特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。ASD具有明顯的臨床異質(zhì)性，除了社會交往缺陷和局限、重復(fù)、刻板的行為模式兩大核心癥狀外，不同的ASD兒童可能伴發(fā)不同的臨床特征，如小頭圍、正常頭圍或大頭圍。根據(jù)臨床特征即表型來區(qū)分亞型，并對這些ASD亞型進行進一步的探索，是當前ASD研究的熱點和趨勢[1]。頭圍是一個體征指標，能直接反映頭部生長。小頭圍通常提示腦過小[2]。小頭圍ASD的相關(guān)臨床研究[3-6]較少,迄今為止，文獻中缺乏關(guān)于小頭圍ASD內(nèi)部臨床特征的研究。本研究擬基于自閉癥兒童心理教育評核第3版(Psycho-educational Profile-3rd Edition，PEP-3)[7]，對小頭圍ASD的臨床特征進行回顧性分析，并探討其可能存在的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2014年2月至2020年2月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒童發(fā)育行為中心住院病房首次住院的2～7歲患兒33例，出院診斷同時具備“孤獨癥譜系障礙”和“小頭畸形”2個診斷，且完成PEP-3測評。

本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查([2020]02-118-02)。

1.2 診斷標準

ASD的診斷標準根據(jù)精神障礙統(tǒng)計診斷手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-Ⅴ)[8]的定義。小頭圍的診斷標準根據(jù)2009年美國神經(jīng)病學(xué)會和兒童神經(jīng)病學(xué)會實踐委員會的建議，將頭圍低于同年齡、同性別者均值2個標準差定義為小頭圍[9]。小頭圍的參考值范圍則來自首都兒科研究所“2005年及2015年中國九市七歲以下兒童體格發(fā)育調(diào)查”的相關(guān)研究[10-11]。

PEP-3由美國北卡羅來納州立大學(xué)編制，其中文版由2014年香港協(xié)康會標化[7]。PEP-3各副測驗的百分比級數(shù)即為“百分等級”，反映兒童的能力及病情嚴重程度。病情嚴重程度與百分比級數(shù)的關(guān)系為：恰當，90%～100%；輕度，75%～89%；中度，24%～74%；重度，0%～24%。小頭圍嚴重程度的定義為：低于均值2～3個標準差為輕度小頭圍，低于均值3個標準差則為重度小頭圍[12]。

1.3 研究方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)和兒童發(fā)育行為中心病案庫收集患兒資料。臨床數(shù)據(jù)包含性別、月齡、頭圍以及PEP-3副測驗的評估結(jié)果。數(shù)據(jù)由兩名醫(yī)師分別輸進標準化數(shù)據(jù)提取表，再由數(shù)據(jù)輸入監(jiān)督員核對。最后，進行總結(jié)分析，并分別比較男童與女童患兒、輕度小頭圍與重度小頭圍患兒的PEP-3各副測驗的百分比級數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 小頭圍ASD兒童的一般情況

33例小頭圍ASD兒童中，男童20例、月齡(50.80±19.16)個月，女童13例、月齡(47.77±13.95)個月，2組月齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.885，P=0.627)；輕度小頭圍18例、平均月齡(50.44±19.97)個月，重度小頭圍15例，月齡(48.60±13.56)個月，2組月齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.535，P=0.763)。

在PEP-3各副測驗中，小頭圍ASD兒童在恰當、輕度、中度、重度等病情程度的病例數(shù)及構(gòu)成比見表1。

表1 小頭圍ASD兒童PEP-3副測驗的結(jié)果 n=33，n(%)

2.2 小頭圍ASD兒童臨床特征的性別差異

男、女童患兒各項PEP-3副測驗的百分比級數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 小頭圍ASD兒童PEP-3副測驗性別差異的比較 %

2.3 輕度小頭圍與重度小頭圍ASD兒童的臨床特征差異

輕度小頭圍與重度小頭圍ASD兒童PEP-3副測驗結(jié)果比較見表3：重度小頭圍兒童認知的百分比級數(shù)低于輕度小頭圍兒童(Z=-2.499，P=0.012)；重度小頭圍兒童大肌肉的百分比級數(shù)低于輕度小頭圍兒童(Z=-2.370，P=0.018)；兩者其余PEP-3副測驗的百分比級數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 輕度小頭圍與重度小頭圍ASD兒童PEP-3副測驗的比較 %

表3(續(xù)) %

3 討論

3.1 小頭圍ASD兒童存在臨床異質(zhì)性，病情以中到重度為主

ASD兒童存在明顯的臨床異質(zhì)性[1]，提示其可能具有病因異質(zhì)性。2017年一項研究[13]認為，大約83%的ASD風(fēng)險來自遺傳因素。2019年，來自5個國家200多萬兒童為研究對象的分析[14]發(fā)現(xiàn)，其研究結(jié)果與2017年的研究結(jié)果[13]接近一致，ASD的遺傳度約為80%。這些研究提示，ASD與遺傳因素高度相關(guān)。目前為止，科學(xué)家確定的ASD高風(fēng)險基因超過1000個[15]，也就是說，ASD具有高度的遺傳異質(zhì)性。本研究發(fā)現(xiàn)：在小頭圍這個亞型的ASD兒童中亦存在臨床異質(zhì)性：兒童的認知、語言、精細運動、大運動和社會交往受損程度有輕、中、重度之分，甚至個別兒童的個別能力位于正常水平。筆者在Orphanet數(shù)據(jù)庫[16]中，將Autistic behavior(HP:0000729)和Microcephaly(HP:0000252)分別查詢出的數(shù)據(jù)進行交叉比對、整理和分析后發(fā)現(xiàn)，同時出現(xiàn)小頭圍和ASD臨床表型的相關(guān)遺傳缺陷接近100種，說明小頭圍ASD的遺傳病因復(fù)雜，這個ASD亞型亦具有遺傳異質(zhì)性。

近年來，ASD的患病率不斷上升，但在ASD兒童中，輕癥占大多數(shù)[17]，在世界范圍內(nèi)，由輕度ASD患者倡導(dǎo)的“神經(jīng)多樣性”運動開始興起。2022年，一項研究[18]逆“神經(jīng)多樣性”潮流而動，提出了嚴重自閉癥的概念，凸顯這些兒童需要非常多的支持。而本研究發(fā)現(xiàn)，與ASD以輕癥為主[17]不同，小頭圍ASD個亞型PEP-3各副測驗的結(jié)果指標以中度到重度為主，提示大多數(shù)的小頭圍ASD兒童更接近嚴重自閉癥，需要不少的支持和幫助。鑒于小頭圍ASD兒童的臨床異質(zhì)性以及大多數(shù)患兒病情嚴重程度以中度到重度為主，遺傳學(xué)檢測具有一定的必要性，這將有助于病因診斷、預(yù)后判斷以及針對性治療的開展。

3.2 小頭圍ASD兒童的PEP-3各副測驗結(jié)果不存在性別差異

既往研究[19]發(fā)現(xiàn)，ASD女童的認知、語言表達、語言理解、小肌肉、大肌肉、模仿、情感表達、社會互動的發(fā)展程度均落后于男童，行為特征-非語言和行為特征-語言等不良行為特征也較男童明顯。但當控制認知的差異，按認知水平匹配樣本分組再進行對比分析，并未發(fā)現(xiàn)女童與男童有性別差異。有研究[19]認為ASD女童認知功能低下是影響ASD社會交往能力和行為特征男女性別差異的重要因素。也有研究[20]提出，在當前的診斷標準下，診斷ASD的女童，其病情程度多數(shù)為中度或重度，推測這可能是ASD存在男女性別差異的原因。而本研究發(fā)現(xiàn)，小頭圍ASD兒童的認知、語言表達、語言理解、小肌肉、大肌肉、模仿、情感表達、社會互動、行為特征-非語言和行為特征-語言均不存在性別差異，這可能與小頭圍ASD男童和女童的病情程度均以中度到重度為主有關(guān)。

3.3 重度小頭圍ASD兒童的大運動水平和認知水平較輕度小頭圍ASD兒童低

2013年，精神障礙統(tǒng)計診斷手冊第5版(DSM-Ⅴ)[8]確立智力障礙(intellectual disability，ID)與ASD能共同診斷；國際疾病分類第11版(International Classification of Disease-11th Revision，ICD-11)[21]，提供了ASD兒童共患ID和不共患ID的詳細分類方法。這充分闡釋了ASD具有不同的亞型，并為相關(guān)基礎(chǔ)研究打開了思路。既往的研究[3]顯示，小頭圍ASD在合并智力障礙兒童中更為常見。本研究結(jié)果顯示，重度小頭圍ASD兒童的大運動水平和認知水平較輕度小頭圍ASD兒童低，提示在ASD的遺傳病因中，可能存在著對頭圍、大運動和認知有共同影響的神經(jīng)發(fā)育基礎(chǔ)和信號通路，相關(guān)機制研究有開展的必要性；重度小頭圍ASD兒童在大運動和認知領(lǐng)域需要更多的支持。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)小頭圍ASD兒童存在臨床異質(zhì)性，病情以中到重度為主；小頭圍ASD兒童的PEP-3各副測驗結(jié)果不存在性別差異；重度小頭圍ASD兒童的大運動水平和認知水平較輕度小頭圍ASD兒童低。本研究不足之處在于：部分小頭圍ASD由于住院病歷的“共患診斷”不規(guī)范，只有“孤獨癥譜系障礙”的診斷，而無“小頭畸形”的診斷而未能納入研究；門診小頭圍ASD兒童未能納入研究，只統(tǒng)計了住院病房的數(shù)據(jù)，有存在數(shù)據(jù)偏倚的可能。故而，有待增加樣本量進行更多小頭圍ASD兒童臨床特征的分析。