胃癌高發地區慢性萎縮性胃炎血清幽門螺桿菌抗體分型情況以及癌變風險的差異

石振旺，方東，鮑德明，王黎明，許勤 ，趙敏，陳正

合肥市地處江淮之間，居民喜食鹽浸食物，調查顯示，2015—2019年合肥市胃癌發病率69.02/10萬，高于全國平均水平［1］，屬于胃癌高發區域。慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是腸型胃癌演變過程中的重要轉折點，也是胃癌監控、伺機性篩查的主要對象。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是最重要的致癌因子之一，根除Hp治療對CAG病人的獲益得到普遍認可。但是，我國Hp感染人口基數龐大，廣泛的Hp根除治療增加醫療資源消耗，也可能進一步加重Hp高耐藥性的局面，近年來有學者提出Hp根除的“精準治療”設想［2］，但這一設想尚缺乏大樣本、長期隨訪研究進行證實。本研究旨在探討不同分型Hp感染病人癌變風險的差異，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年12月至2021年1月合肥市第二人民醫院就診的168例CAG病人作為研究對象，其中男性99例，女性69例，年齡范圍為42～75歲，年齡（62.47±8.44）歲。納入標準：①診斷CAG明確；②Hp分型、C13呼氣試驗、胃黏膜功能、胃鏡和病理等數據資料齊全；③能夠獨立完成問卷調查資料填寫；④取得知情同意。排除標準：①胃鏡和病理診斷結果不一致；②Hp分型檢測和C13呼氣試驗結果不一致；③既往有Hp根除治療史、Hp再感染；④手術后殘胃萎縮；⑤1月內口服PPI制劑次數≥3次，連續服用時間≥3 d。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 CAG問卷采用合肥市第二人民醫院消化內科自行設計的“CAG病人問卷調查和隨訪登記表”，收集病人人口學資料（性別、年齡），生活（鹽浸食物、飲酒史、吸煙史），消化道疾病史，腫瘤家族史，藥物過敏史等資料。

1.3 Hp分型采用深圳海德威有限公司生產的C13尿素呼氣試驗膠囊和試紙板，空腹8 h、口服膠囊后15 min完成呼氣試驗；使用深圳勞伯特有限公司生產的Hp分型抗體檢測試劑盒，蛋白質印跡法檢測血清樣本，根據Ure、CagA、VacA結果進行分類：CagA和（或）VacA陽性為Ⅰ型Hp，單純UreA和（或）UreB陽性為Ⅱ型Hp，Hp陰性者4項全陰。

1.4 內鏡、病理和OLGA分期采用Fujifilm7000型電子內鏡檢查，術前空腹8 h，口服達克羅寧膠漿（揚子江藥業集團，批次20070311）+二甲硅油散（自貢鴻鶴制藥有限責任公司，批次200504）作為祛泡劑；參考《中國慢性胃炎共識意見（2017年，上海）》［3］中CAG內鏡診斷意見以及病理取材標準，在胃黏膜皺襞充分膨展的情況下，依據萎縮范圍使用“木村-竹本”分類法進行分級，C型（閉鎖型，C1、C2、C3）、O型（開放型，O1、O2、O3）；由兩位具有中級以上職稱的病理醫師對組織標本進行判讀，采用新悉尼系統“可操作的與胃癌風險聯系的胃炎評估”（OLGA）進行胃炎分期，0～Ⅱ期為低危病人，Ⅲ～Ⅳ期為高危病人。

1.5 胃黏膜功能檢測使用安徽安科生物有限公司生產胃黏膜功能試劑盒，酶聯免疫吸附試驗（ELISA）定量檢測胃蛋白酶原（PG）Ⅰ、PGⅡ、胃蛋白酶原比值（PRG）、胃泌素17（G17）水平，計算PGR=PGⅠ/PGⅡ。根據《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見（草案）》提出的“改良ABC”法［4］，將PGⅠ≤70 μg/L且 PGR≤7.0定義為 PG（+），G17≤1 pmol/L或G17≥15 pmol/L定義為G17（+），進行風險程度分組：A組［G17（-）PG（-）］，B組［G17 （+）PG（-）］，C組［G17（-）PG（+）］和D組［G17（+）PG（+）］。A、B組為低危病人，C、D組為高危病人。

1.6 統計學方法數據采用SPSS 20.0統計軟件分析。PG、PGR、G17經Shapiro-Wilktest檢驗呈偏態分布，采用中位數（下、上四分位數）表示，即M（P25，P75）表示，三組間差異采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料采用χ2檢驗；檢驗統計量α=0.05，三組之間的兩兩比較采用校正后α為0.05/3=0.017。

2 結果

2.1 CAG病人Hp分型情況168例病人中Ⅰ型Hp 83例（CagA、VacA雙陽27例；CagA單陽30例；VacA單陽26例），占比49.40%。Ⅱ型Hp 39例，占比23.21%。Hp陰性46例，占比27.38%。單純胃竇萎縮病人95例，胃竇+胃體萎縮病人73例。

2.2 Hp分型與 CAG病人胃黏膜功能的關系單純胃竇萎縮病人，Ⅰ型Hp病人G17低于Ⅱ型和Hp陰性組（P＜0.05）；胃竇+胃體萎縮病人，Ⅰ型Hp病人PGⅠ、PRG 低于Ⅱ型和 Hp陰性組（P＜0.05）；見表1，2。

表1 單純胃竇萎縮病人Hp分型與胃黏膜功能情況/M（P25，P75）

2.3 Hp分型與“改良ABC法”危險分層的關系三組“改良ABC”癌變風險分層比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中Ⅰ型Hp病人高危層占比最高，達33.74%；Ⅰ型Hp和Ⅱ型Hp、Ⅰ型Hp和Hp陰性以及Ⅱ型Hp和Hp陰性組之間的兩兩比較差異無統計學意義（χ2=6.02，P=0.049）。見表3。

表3 不同分型Hp感染CAG病人“改良ABC法”危險分層/例

2.4 Hp分型與“木村-竹本”分類法的關系三組“木村-竹本”分類法“C型”和“O型”的比例比較，差異無統計學意義（χ2=1.45，P=0.483）。見表4。

表4 不同Hp分型CAG病人“木村-竹本”分類/例

2.5 Hp分型與OLGA分期的關系Ⅰ型、Ⅱ型和陰性Hp三組病人間OLGA分期比較，差異有統計學意義（P＜0.05），Ⅰ型Hp病人Ⅲ期和Ⅳ期共19例，占比最高（22.89%），但三組間對比結果顯示，Ⅰ型和Ⅱ型Hp病人間OLGA分組比較，差異無統計學意義（χ2=6.28，P=0.043），Ⅰ型Hp病人OLGA高危組占比高于Hp陰性組（P＜0.017）。見表5。

表2 胃竇+胃體萎縮病人Hp分型與胃黏膜功能情況/M（P25，P75）

表5 不同分型Hp感染CAG病人OLGA分期/例

3 討論

CAG是胃癌演變過程中重要的癌前疾病，從胃癌早診早治的角度出發，需要對CAG病人定期進行內鏡監測和隨診，尤其是攜帶高危癌變因素，如Hp感染、鹽浸飲食習慣、胃癌家族史的人群應該及早干預。

Hp是國際公認的Ⅰ類致癌因子，Hp的致病性與毒力因子CagA和VacA有關，根據基因攜帶類型將Hp分為Ⅰ型和Ⅱ型，分子遺傳學層面的研究發現，Ⅰ型Hp具有更強的細菌毒力，其攜帶的CagA基因可以改變細胞形態、增強細胞的移動性、降低細胞之間的黏附能力、促進上皮細胞向間葉細胞轉化，干擾宿主細胞信號傳導［5-6］；而VacA基因可引起靶細胞發生空泡變性、細胞凋亡、細胞骨架重排，甚至細胞死亡等形態學改變［7］。在引起宿主胃黏膜炎癥、糜爛、潰瘍以及癌變等一系列病變中，Ⅰ型的致病能力明顯更強，而僅僅尿素酶陽性Ⅱ型 Hp 往往并不具有致病能力。顯而易見，Ⅰ型 Hp 根除治療的必要性和病人的獲益也相對更高，因此有的學者提出Hp的“精準治療”設想，旨在緩解當前Hp高耐藥率的局面，但是目前仍缺乏相關臨床研究進行佐證。對CAG病人進行癌變風險分層是近年來研究的熱點之一，包括日本學者推薦的無創血清學活檢（ABC法）、基于萎縮腸化范圍和程度的OLGA/OLGIM分期以及針對我國國情提出的慢性胃炎癌變風險評分系統等［8-9］，篩選出高危CAG病人有助于指導臨床治療和制定隨診方案。當前國內外研究認為Hp陽性和陰性病人胃黏膜功能存在差異，有一些對于不同分型Hp感染對胃黏膜炎癥、損傷差別的報道，但是對不同菌株Hp感染的CAG病人臨床癌變危險程度的差異研究十分少見。

在本研究中，CAG病人Hp感染率72.61%，高于安徽省平均水平56.30%，說明Hp感染在CAG病人中十分常見，參與萎縮、腸化的發生發展，其中Ⅰ型和Ⅱ型 Hp感染比值為2.13∶1，Ⅰ型Hp“致病毒株”相對多見。既往研究表明，Hp感染可能影響血清PG和G17水平，Kikuchi等［10］針對日本健康體檢人群的大樣本研究結果顯示，Hp感染組人群PGⅡ升高而PGR下降，通過檢測PG可能用于Hp感染的篩查，并指出PGⅡ＞10 μg/L或者PGR＜5.0標準預測Hp感染的敏感性和特異性分別達96.3%和82.8%。另一項對萎縮性胃炎病人的研究顯示，92.79%的CAG病人Hp感染陽性，Hp陽性和陰性病人之間PGⅠ水平差異無統計學意義，而Hp感染可能引起PGⅡ升高，從而引起PGR相對降低［11］；Cho等［12］指出，Hp感染CAG病人在根除Hp治療后PGR水平可以升高，但目前具體機制尚未完全明確。

上述研究主要集中在CAG病人Hp感染與PG水平的相關性，但是血清PG、G17水平受萎縮范圍影響程度更高，分別探討對胃竇萎縮、胃竇+胃體萎縮病人Hp分型對PG影響的研究結論則更加準確可靠。在本研究中，胃竇萎縮病人Ⅰ型Hp組G17高于Ⅱ型和Hp陰性組（P＜0.05），而三組間PGⅠ、PGⅡ、PGR差異無統計學意義，考慮與Hp定植部位主要位于胃竇部，Ⅰ型Hp攜帶的CagA和VacV因子引起黏膜損傷、萎縮的嚴重程度可能更高［13］，也有研究認為Ⅰ型Hp通過誘導產生TNF-α、IL-6、IL-8等多種炎性因子影響G17高分泌［14］。胃竇+胃體萎縮病人Ⅰ型Hp病人PGⅠ、PRG低于Ⅱ型和Hp陰性組，這與Shiota等［15］的研究結果基本一致，Ⅰ型Hp攜帶的致病因子CagA引起胃體底黏膜炎癥反應，也增加黏膜表面的滲透性、有利于分泌的PG再吸收，從而引起PGⅠ、PRG下降。

我國提出的“改良ABC”法是建立在日本“ABC血清學活檢”基礎上，結合PGR和G17的無創胃癌風險分層方法，隨著分層等級提升，癌變風險呈逐漸增高趨勢［16-17］。倪棟瓊等［18］一項納入30 126例的大樣本研究結果顯示，“改良ABC”法對早期胃癌篩查能力優于傳統“ABC”法和新型評分系統，高風險分層（C、D層）慢性胃炎病人中早期胃癌的檢出率明顯更高。袁林等［19］研究指出，不同基因分型的Hp感染人群G17和PG水平存在一定差異，Ⅰ型Hp可以引起G17和PG異常分泌，是導致胃黏膜病變、早期胃癌的高風險菌株。在本研究進一步根據“改良ABC”法分別對不同Hp感染情況的病人進行風險分層，三組病人間“改良ABC”癌變風險分層差異有統計學意義，其中Ⅰ型Hp病人高危層占比最高，達33.74%，提示Ⅰ型Hp可能具有更高致病風險的特點。同時，從內鏡和病理學角度探討，Ⅰ型、Ⅱ型和陰性Hp三組病人間OLGA分期也差異有統計學意義，OLGA分期將慢性胃炎的組織病理學與癌變危險性聯系起來，與“改良ABC”法具有協同參考價值，Ⅰ型Hp攜帶的致病基因造成黏膜炎癥、萎縮損傷更強。研究認為，對Ⅰ型Hp感染病人積極根除治療，在后期的隨訪過程中，6個月至1年內CAG病人的OLGA分期有所下降，有助于降低癌變的風險，根除治療的獲益-風險比明顯占優。值得一提的是，在本研究中，三組病人之間的“木村-竹本”分類法分級差異無統計學意義，與OLGA分期不同的是，“木村-竹本”分類法分級的主要依據是萎縮的部位和范圍，并未考慮萎縮的嚴重程度、萎縮深度，而Hp主要定植部位位于胃竇，考慮不同分型Hp在胃內定植范圍可能不存在差異。

綜上所述，本研究在胃癌高發的江淮地區針對CAG病人進行分型檢測，根據攜帶致病基因的差異分為Ⅰ型和Ⅱ型Hp，發現不同分型Hp感染的CAG病人“改良ABC”法和OLGA分期存在差異，提示Ⅰ型Hp感染病人癌變風險更高，更加值得關注。基于部分學者提出的不同分型Hp感染病人的根除策略可能需要“區別對待”的設想，從降低耐藥率的角度出發，后期期待更多的大樣本研究來對Hp感染病人根除治療的風險-獲益比進行分析探討。