代謝相關脂肪性肝病從腦論治的理論基礎與中醫實踐*

皮珊珊 鄧金燕 張卓然 郭 一 李 萌 趙 丹 杜宏波,3△

1.北京中醫藥大學 (北京, 100029) 2.北京中醫藥大學東直門醫院 3.北京中醫藥大學肝病研究所

代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)是全身代謝綜合征在肝臟的表現,其流行率與肥胖、糖尿病等糖脂代謝疾病緊密相關[1]。當前,該病已躍居我國肝臟疾病之首,并且是隱源性肝硬化及部分肝癌的重要病因。然而,快速增長的MAFLD至今仍缺乏理想的治療策略及有效藥物[2]。本團隊結合中國傳統醫學服藥辟谷及消渴病中消的治療實踐經驗,圍繞MAFLD的深層發病機制,提出了脂肪肝“從腦論治”學說并初步構建了臨床治療方法,取得了較為理想的臨床效果?，F將其理論基礎及相關實踐經驗介紹如下。

1 超量攝食與低代謝模式構建的自然選擇優勢

生命的本質特征是特定遺傳物質的傳遞與獨立于環境的新陳代謝。30億年來,復雜嚴酷的自然環境,迫使生命體演化出了復雜的新陳代謝模式以實現遺傳物質的傳遞。在動物界,超需求能量攝入、能量儲備與低能耗控制共同奠定了多數物種在惡劣生存環境下的競爭優勢。

人類也不例外,在惡劣生存壓力下,多數個體顯示出了超量進食、糖脂轉化與脂肪存儲以及低能耗控制的代謝特征[3]。在食欲中樞控制下,人類能夠天然識別并偏嗜高熱量食物[4],同時具有非饑餓狀態下的攝食能力。與此同時,在“節約基因”作用下[5],機體盡量保持向內轉化與存儲能量。非極端情況下,機體并不啟動以“懶動”為主要特征的低能耗模式,但會保持能量攝入增加,啟動糖脂轉化與脂肪儲備的生理機制[6]。必須承認,擁有上述代謝模式的群體在漫長且惡劣的進化環境中獲得了更大生存優勢,其相關基因得到更大程度保存并傳遞[7]。

在這一過程中,腦內的食欲中樞是攝食調節的關鍵部位,而胰島素在食欲調控、糖脂代謝中發揮了中心調節作用,同時也為代謝綜合征的產生埋下了伏筆。

1.1 MAFLD是經典代謝模式與新生存環境之間的矛盾 人類是目前動物界進化最為成功的代表。作為自然選擇的勝出者,人類進化擺脫了強化尖牙利爪的“武勝”策略,選擇了以大腦演化為特征的更高維度的“智勝”策略。智力維度的進化,讓肢體柔弱的人類擁有了認識與改造自然的能力并第一次實現了物質生產的相對剩余。

社會組織形態下,生產力實現了加速提升。尤其是農業社會及工業革命以來,食物生產快速增加。在當今世界,糧食總產量已經與人類需求相差不大。然而,隨之而來的是疾病譜的大幅度變化。在全球范圍內,肥胖、脂肪性肝病、糖尿病、冠心病等代謝相關疾病,正迅速取代傳染病與營養不良等相關疾病,成為亟待解決的重大健康衛生問題。曾被自然選擇背書的優勢代謝模式,在人類創造的新生存環境中轉化成了重要疾病根源。人類智慧創造的自然選擇新賽道正將自身推向懸崖邊緣,而MAFLD無疑是一張黃牌警告。

從病理角度看,MAFLD為代表的代謝綜合征,是以胰島素抵抗為主要特征的糖脂代謝紊亂疾病。但從進化角度看,MAFLD是人類經自然選擇獲取的經典代謝模式在新生存環境下的適應障礙。

1.2 食欲調控是MAFLD治療中的關鍵靶標 由超需求能量攝入、能量儲備與低能耗控制共同構建的經典代謝模式,在新的生存環境下,正面臨嚴峻的適應性挑戰。但生命總能找到出路,人類智慧更不會隨意放棄。在解決這一挑戰中,食欲調控尤其值得重視。截至目前,MAFLD的傳統治療方式仍存在重大瑕疵。基于能量平衡理論的飲食節制方案,雖然有效但極易反彈。飲食限制無疑是治療脂肪性肝病、肥胖及代謝綜合征非常直接且快速的方式。然而低能量帶來的軀體及精神層面不適,不但與人類高能量攝入的深層欲望相違背,而且極易導致基礎代謝降低與食欲亢進等軀體功能紊亂。辟谷、輕斷食、限時進食等飲食干預方式各有特色,但均存在高反彈問題[8]。加強體育鍛煉也有明顯療效,但運動損傷的潛在危害及運動停止后的反彈問題并不弱于飲食控制[6]。而基于肝脂代謝及胰島素抵抗的保肝、降糖、控脂等常規治療方案,目前尚無明顯成功案例。

基于前期MAFLD的管理及治療經驗,本團隊認為,相較于運動及保肝、降糖、控脂等藥物干預措施,更應當重視腦中食欲中樞作用,以食欲中樞為靶標,將患者逐步降低能量攝入置于首要地位。其中,適度抑制患者攝食欲望是穩定且持續改善代謝綜合征的關鍵。從臨床經驗看,摒棄簡單的能量剝奪思路,以腦中食欲控制為目標,科學調整飲食結構和啟動圍繞食欲的藥物治療可以降低患者主動攝食量,減少治療早期的不適,提升飲食模式塑造的成功率,是解決MAFLD的可行思路。

現代研究顯示,腦中食欲中樞具有較為復雜的調節機制[9],其功能主要與下丘腦的飽食中樞與饑餓中樞有關。由神經肽Y(NPY)、刺鼠基因相關蛋白(AgRP)介導激活攝食行為,阿片促黑素原(POMC)、可卡因-安他非明轉錄調節肽(CART)神經元介導激活抑食行為。通過多種食欲調節通路,構建了食欲調節的基礎網絡[10]。同時,攝食行為又與中腦多巴胺獎賞環路系統相關,以正反饋機制,通過增強精神層面的愉悅感以維持食欲。食欲調節中樞在腦,其精神、神經性異常改變[11],均可致攝食中樞活化,致使食欲異?？菏ⅰＣ朗车纳阄缎盘柎碳?、肥胖導致的瘦素鈍化等因素均可使得食欲中樞對飽食信號的敏感性降低[12,13],活化大腦獎賞系統,抑制飽食中樞活性,增加超量攝食行為的發生。腦中食欲中樞直接影響攝食行為,在當前代謝綜合征高發的環境下,對于攝食中樞的抑制研究及飽食中樞的敏化研究是未來需要關注的重要方向[14]。

2 中醫食欲抑制治法上的初步實踐

中醫藥在脾胃功能對于機體的影響方面一向頗為關注。傳統觀點認為,脾胃為后天之本。食欲正常是脾胃功能正常的重要表現,食欲強弱與脾胃運化功能之間的協調是脾胃臟腑功能正常的基礎。然而針對食欲的理論探討并不系統。一般認為,食欲是廣義胃氣的外在體現,胃氣盛則食欲佳,胃火熾則食欲亢,胃氣虛則食欲弱,胃氣滯則納食呆。同時,古人也認識到,饑餓感與人的食欲并不完全是一個概念,如胃陰虛時,雖饑而不欲食。同時,食欲雖出于胃氣,又常為腦神及其他臟腑失調所干擾。如憂思傷脾時可出現默默不欲飲食;暴怒傷肝時可出現口苦脅脹而不知飲食;心陰不足如百合證時,可出現“意欲食復不能食,常默默”,“不欲飲食,惡聞食臭”;熱證傷神時,可出現“有病溫者,……狂言不能食”等多種與食欲有關的情況。

中醫藥在食欲調控方面也有同樣的特點,治病多關注臟腑虛證。在對食欲認知上,以弱為病,以強為常。體現在治法上有醒胃、開胃、芳化等方式,在中藥中有山楂、雞內金等開胃之品,在方劑中有保和丸、健胃消食片等開胃消導之類。然而,對于食欲過強的問題則論述極少。目前較為公認的關于食欲抑制的實踐為明代所確立的消渴病三消理論,其中確立了中消的病機論述和治療方法,該法以陽明氣分熱盛為其核心病機,立白虎湯類方為其專病治法,后世論述未見越其藩籬者。事實上,隋唐以來道家辟谷術的流行,為探索飲食剝奪后的食欲亢進提供了另外的思路[15]。在輔助辟谷的多種藥物中,補氣安神藥物的使用對于降低攝食欲望有其重要的價值[16]。盡管缺乏完善的理論體系支持,但現代藥理研究提示,辟谷輔助藥物中常用的黃精、柏子仁等多種藥物,對于抑制食欲具有一定的作用。至于近代罌粟類毒品濫用,則用較為極端的方式展示了部分藥物可以直接抑制食欲中樞而產生閉食妨胃作用,甚至可以令人形容枯槁。

事實上,中醫藥的豐富實踐早已開啟了對食欲的臨床調節探索。受治療需求、時代認知等多種因素影響,既往學術研究多致力于提升食欲,對于抑制食欲的研究雖有一定發展與實踐積累,但明顯偏于薄弱,無法滿足當前對于食欲調控的需求。

3 MAFLD從腦論治學說的初步臨床實踐

在新的生活環境下,食欲偏盛是MAFLD及代謝綜合征產生的內在原因,對食欲的科學管理是減少個體代謝性疾病的關鍵環節。具體來說,MAFLD的治療必須跳出以肝臟為中心的局限,將管理及治療的目標鎖定在降低患者能量攝入方面,以腦中食欲中樞的調控為具體靶標,實現MAFLD的從本論治。在前期實踐中,我們認識到,胰島素抵抗介導的抑食障礙多與胃火熾盛相關,是早期管理的關鍵環節;能量攝入減少后導致的攝食欲望偏亢多與中氣虧虛相關,是中后期管理的關鍵環節。在臨床實踐中,我們圍繞上述兩個環節,以食欲調控為中心,基于胰島素抵抗程度進行分期論治,設計和完善了MAFLD的兩階段中醫治療方案,方案中包含診斷原則、飲食管理原則、運動鍛煉與中醫藥治療原則。經過2年多的實踐,上述方案取得了較好的臨床療效。

3.1 MAFLD的胰島素高抵抗階段 MAFLD的胰島素高抵抗階段是指患者血清HOMA-IR水平超過5的階段。其治療主要手段為:①飲食干預:建議施行低碳水化合物飲食方案,鼓勵患者學習并嚴格實踐無碳水飲食模式,充分剔除食物中的碳水化合物,按照自身進食意愿進食無碳水食物,鼓勵攝入優質蛋白質及脂肪,注意足量飲水及蔬菜攝入。不建議患者節食;②運動模式:推薦進行中等強度有氧運動,建議患者按照個人身體素質及意愿從事輕體力活動,不鼓勵大量運動鍛煉,始終以膝、髖、腰保護為核心點;③中醫藥防治方面:本階段核心病機為胃火熾熱,臨證可治以清胃活血安神飲,其組方為:知母、公英、黃芪、黃精、柴胡、赤芍、生甘草、川牛膝等。

在此階段,高胰島素抵抗會鈍化飽食機制,碳水化合物氧化供能效率欠佳,患者表現為胃火熾盛,食不知飽,疲倦乏力。在此階段,其中醫顯證病機主要表現為陽明氣分化熱,上擾元神,故而出現明顯的食欲亢盛。根據臨證經驗,認為陽明氣分化熱的內在原因為血行郁滯所致的氣化差異,在經脈層面表現為氣血郁滯與氣滯化熱,而在絡脈層面則存在氣血不足與氣虛生寒。通過持續的低碳水飲食及清胃熱治法,可減輕體內的高胰島素血癥,抑制過度亢奮的食欲;通過補氣活血治法可改善經與絡之間的血行郁滯與氣化差異,改善乏力癥狀。本階段治療目標,是實現患者由常規飲食向低碳水化合物飲食的平穩過渡,并降低其亢盛食欲水平,實現總體能量攝入的下降,突破糖代謝屏障,啟動體內脂肪代謝,實現體重的初步下降與肝臟脂肪變的改善。

3.2 MAFLD的胰島素低抵抗階段 MAFLD的胰島素低抵抗階段,是指患者血清HOMA-IR水平低于5但超過2.5的階段。其治療主要手段為:①飲食干預:低碳水化合物飲食方案可貫穿始終,鼓勵患者繼續堅持低碳水飲食方案,鼓勵攝入蛋白質及脂肪,保持足量飲水,結合基礎代謝情況進行攝入總能量規劃及飲食管理;②運動模式:無氧運動為本階段首選運動模式。建議患者根據其個人體能及特點,盡量進行增肌訓練,尤其以腰腹部的核心肌群為主,以保持良好的基礎代謝水平,本階段仍需密切關注膝、髖、腰的保護;③中醫藥防治方面:本階段核心病機為脾氣虧虛,臨證可治以健脾活血醒神飲,其組方為:黃芪、黃精、蒼術、白術、郁金、石菖蒲、柴胡、赤芍、生甘草、川牛膝等。

在此階段,胰島素抵抗鈍化的飽食機制有所恢復,碳水化合物氧化供能效率有所提升,肝臟及全身的脂肪代謝較前更為活躍,但總體狀態并不穩定,總能量攝入的下降仍會間斷激發患者攝食欲望。在此階段,其中醫顯證病機主要表現為脾氣虧虛,元神虛躁而致食欲的間斷亢進,而其潛在病機為脾氣虧虛為中心的氣虛血瘀與氣虛生寒。通過健脾化濕、補氣活血之法,可穩定元神虛躁所致的食欲偏亢,助養四肢肌肉增加氣化生陽,最終實現臟腑內痰濕瘀濁的去除。本階段治療目標,是使患者維持穩定的低碳水飲食習慣,并穩定下降的食欲,將攝入能量控制在合理水平,逐步改善體脂率,實現體重的穩定下降與脂肪性肝病的持續改善。

4 總結

MAFLD是全身代謝綜合征在肝臟的表現,并非僅僅局限于肝臟的疾病,更是新生存環境與既往優選代謝模式之間的矛盾表現。食欲亢進在MAFLD的形成中具有基石性作用?！耙姼沃?知肝傳脾”是已病防變的經典;“見肝之病,知變在腦”則是治病求本的臨床應用。通過飲食管理,運動干預及中醫藥防治等綜合手段,抑制MAFLD患者過于亢盛的食欲,將能量攝入控制在合理范圍,是該病治理的關鍵策略。中醫藥在食欲抑制領域雖然有一定實踐,但其理論及實踐仍較薄弱?；谑秤袠袨殛P鍵靶標建立的“從腦論治”體系已有一定的臨床經驗并取得了一定臨床療效,不揣淺陋,與同道共饗。