芪術扶正方應用于進展期胃癌的真實世界研究*

許林利，李有偉，查名寶，婁悅

安徽省蕪湖市中醫院 安徽蕪湖 241000

芪術扶正方是在我院全國名老中醫李有偉經驗理論指導下[1]，根據我科多年臨床經驗總結而成，于2016年獲得安徽省藥管局院內制劑批準文號（皖藥制字Z20160004）；本研究基于既往多項有關芪術扶正方的臨床研究基礎上，開展真實世界研究，以評估芪術扶正方對進展期胃癌患者的中醫癥狀緩解情況以及對無疾病進展時間（progression-free survival，PFS）的影響。

資料與方法

1 一般資料

所有病例均搜集于蕪湖市中醫醫院HIS電子病歷系統，2019年1月—2020年3月于我院接受救治的進展期胃癌患者，依據中醫辨證納入脾胃氣虛證患者，采用病例-對照研究，病例組給以口服芪術扶正方聯合化療，對照組僅給以化療。

2 診斷標準

針對進展期胃癌診斷依據參照國家衛健委牽頭制定的《胃癌診療規范（2018年版）》[2]。具體分期參考最新版胃癌TNM分期（第8版（2016年）所制定的分期標準。中醫相關診斷內容：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002年）[3]、《中醫病證診斷療效標準》（2012）[4]中有關于脾胃氣虛的相關證候標準擬定而成。

3 治療計劃

基于真實世界研究理念[5]，設計臨床研究方法，要求研究對象從納入開始連續口服芪術扶正方，收集最終完成方案設計的病例數，其中不設排除標準。采取自然分組，將入選患者不進行預先分組或隊列區分，根據患者自愿進行口服中藥或拒絕口服中藥納入病例組或對照組。觀察化療療程為4周期。不影響臨床醫療實際用藥，如實地記錄化療前后中醫癥狀情況及研究周期內患者無疾病進展時間。

4 觀察指標

①分別觀察病例組和對照組在治療前、化療第2程后、化療第4程后的脾胃氣虛中醫癥候，如主要癥狀：食少納呆、體倦乏力、腹脹腹痛、大便異常等[3-4]，記錄中醫證候評分并進行療效評估。②觀察并準確記錄課題研究周期內每個患者的PFS。

5 中醫主要癥狀判定標準

脾胃氣虛證主要癥狀評分，以食少納呆、體倦乏力、腹脹腹痛、大便異常為主癥，癥狀積分分級為重度記9分，中度記6分，輕度記3分，無記0分；證候變化評估標準：①臨床癥狀控制：臨床治療后癥狀消失；②顯著療效：臨床治療后，中醫癥狀的分級減少2級；③部分有效：臨床治療后，中醫癥狀的分級減少1級；④無效：不足上述標準者[3]。見表1。

表1 中醫主要癥狀判定標準

6 統計方法

選用SPSS17.0統計軟件，對于化療前后中醫癥狀積分應用條件Logistic回歸分析，用向前法篩選變量[6]，在所有統計過程中，檢驗標準a=0.05；對患者2年周期內的PFS進行Kaplan-Meier生存分析，并通過統計軟件繪制緩解率曲線，評價芪術扶正方對進展期胃癌疾病穩定時間的影響，以P＜0.05為有差異的統計學意義。

結 果

1 入組基線資料分析

納入樣本量為60例，均為我院腫瘤科診斷為進展期胃癌患者，①病例組（口服芪術扶正方+化療）30例，男18例，女12例，年齡方面：最小26歲，最大78歲，腫瘤分期：Ib期、II期、IIIA期、IIIB期和IV期：②對照組（單純化療組）30例，男19例，女11例，年齡最小34歲，最大80歲，Ib期：II期：IIIA期：IIIB期：IV期：，針對以上基礎指標進行一致性檢驗，性別及手術資料進行四格表X2檢驗，年齡及分期進行行×列表X2檢驗（Fisher精確檢驗），結果提示均無統計學意義，具有臨床可比性見表2。

表2 入組基線資料統計學分析

2 中醫主要癥狀療效比較

根據多變量條件Logistic回歸分析，采用向前法篩選變量，納入的中醫癥狀：食少、納呆及腹脹的比值比（odd ratio，OR值）分別為0.325和0.205，均＜1。見表3。評價中醫證候積分變化，聯合中醫治療與食少、納呆及腹脹呈負相關性，說明輔助中醫治療是一個保護性因素，輔助中醫治療可以明顯減少進展期胃癌患者的食少、納呆及腹脹癥狀，結果亦提示病例組中醫治療和體倦乏力及大便性狀改變無明顯相關性。

表3 中醫治療進展期胃癌中醫主要癥狀的條件Logistic回歸分析

3 中醫治療對無疾病進展時間的影響

研究期間詳細記錄患者疾病復發或疾病穩定時間，利用生存分析中Kaplan-Meier法進行兩組無疾病進展時間（2年周期）進行研究對比，從下圖可發現病例組（研究組）緩解率曲線圖高于對照組，而且兩條曲線在各時點都沒有發生交叉，符合Long-rank檢驗的條件，兩組緩解率曲線有統計學意義（X2=19.49，P=0.00），提示對照組緩解率低于病例組（研究組）。

討 論

胃癌是現今最常見的消化道腫瘤之一，發病率和死亡率逐年攀升[7]。雖然目前手術為一個較為有效的方法，但中晚期胃癌患者存在手術機會少（根治性切除率不高），且術后很大程度上存在復發及轉移[8]，所以臨床上進展期胃癌患者需采用以化療為主的綜合性治療方式，雖然近些年靶向藥物治療成為研究熱點，抗HER-2靶向治療對于胃癌患者是一個較好的選擇，但胃癌的靶向治療仍然任重而道遠，例如曲妥珠單抗聯合標準方案化療（TOGA研究）提示無疾病進展生存期僅延長1.2個月[9]，小分子靶向藥物拉帕替尼（TyTAN研究）提示主要研究終點和總生存時間無差異意義而終止[10]，真實世界顯示國產小分子靶向藥物（阿帕替尼）雖疾病控制率達36.4%，但血液學毒性（44.3%）和非血液學毒性（42.3%）均接近50%[11]；與此同時，眾多研究表明，中醫藥在提高腫瘤患者生存質量，延長患者的生存期及降低化療毒副反應等方面展現出不可忽視的作用。

根據胃癌患者的常見臨床癥狀，在中醫范疇內常被劃入“胃脘痛”、“伏梁”、“噎膈病”等，古今醫家對胃癌證候亦已進行過較為詳細的描述與分析[12-13]，在我院全國名老中醫李有偉經驗理論指導下，認為胃癌的發生與發展病機在于胃氣虧虛基礎上，痰、瘀、毒邪相互博結，根據我科多年臨床經驗總結而成“芪術扶正方”，此方前期已開展多項臨床前瞻性研究，證實了可明顯提高胃癌患者生活質量及延長生存期[13-15]，并且于2016年獲得安徽省藥管局院內制劑批準文號（皖藥制字Z20160004）；本研究是利用真實世界研究方法對芪術扶正方治療進展期胃癌后再評價的探索。

真實世界研究理論上為效果研究，利用提升研究的有效性，尋求研究結果更好的推廣性，用創新、靈活方法著重來推廣治療，從而達到治療更接近于日常。從真實世界研究來說，納入及排除標準對比隨機對照研究較為寬松，可能存在其它慢性疾病，以及不規律飲食、日常生活等均可作為觀察對象。強調患者意愿性、現有醫療設施治療和干預，這點恰巧與印證中醫“辨證論治”理論。但是，目前基于真實世界研究的中醫藥研究集中在中成藥制劑上市后的安全性及療效的評價中，而且這類研究多基于醫院的HIS系統，數據的不完整常難以避免，對數據分析方法提出了更高的要求；此外研究者可以采用數據分析減少或避免偏倚，建立真實研究模式，采用多種現代統計方法以盡可能減少不利因素的影響[16]。

本研究在既往多項有關芪術扶正方治療臨床研究基礎上，開展真實世界研究，以評估芪術扶正方治療進展期胃癌的中醫癥狀緩解以及對無疾病進展時間的影響，根據臨床上進展期胃癌術后、化療后脾胃虛弱的特點，重點調理患者脾胃功能；脾胃虛弱臨床主癥有體倦乏力、食少納呆、腹脹及大便性狀改變等，本研究基于真實世界觀察芪術扶正方對于上述癥狀的治療優勢，以及是否延長進展期胃癌疾病穩定時間。芪術扶正方已臨床使用十余年，2016年獲得安徽省藥管局院內制劑批準文號后由我院制劑室加工成院內制劑“芪術扶正飲”，獲批主要適應于胃癌或其他消化道腫瘤患者中脾胃虛弱癥，臨床癥狀見于體倦乏力、腹脹腹痛、食少納呆，便溏等，通過本研究發現在真實世界里芪術扶正方對于進展期胃癌在緩解腹脹及食少、納呆方面更具有優勢（經條件Logistic分析發現腹脹及食少、納呆OR值分別為0.325和0.205，均小于1，且具有統計學意義），而體倦乏力及大便性狀改變方面緩解并不明顯，分析可能與樣本量少或本方的主要藥物功效差異有關。臨床觀察發現體倦乏力多認為化療藥物所致骨髓抑制有關[17]，中醫治療化療后體倦乏力多認為在補益脾胃基礎上需加減補益肝腎藥物[18]，而大便性狀改變需中醫加減升麻、柴胡等升提藥物[19]或結合中藥外治法方可[20]，故后期臨床上進一步完善院內制劑（芪術扶正飲）說明書中功效及適應癥，如有可能進一步細化院內制劑品種，以方便廣大胃癌患者需求。另一方面本研究通過Kaplan-Meier法對于病例組及對照組患者的無疾病進展時間進行分析，通過Long-rank檢驗發現病例組可明顯延長胃癌患者無疾病進展時間，后期臨床上可應用芪術扶正方聯合化療，對化療起一定增效作用，同時亦可應用于中晚期胃癌化療后維持治療，延長患者復發時間，提高患者生活質量。本研究課題也存在一定不足之處，如病歷收集時間稍短，病歷數稍不足，可能對研究結果有影響。希望后期能延長病歷收集時間，收集足夠病例數，增加臨床經驗應用的可行性。