復方苦參注射液聯合替吉奧、奧沙利鉑方案治療進展期胃癌效果及對免疫功能的影響

薛天朗，史高鋒，馮秀嶺，宗洪飛

鄭州市第六人民醫院 河南鄭州 450000

胃癌一般起源于胃粘膜細胞，早期無明顯臨床表現，少部分患者可出現消化不良等輕微不適，當患者出現如上腹痛、厭食、體重下降等明顯臨床癥狀入院就診時，多數已發展為進展期胃癌，據統計，在我國胃癌發病率居于各類腫瘤首位，其5年生存率尚不足50%[1]。手術是早期胃癌患者唯一根治方法，然而部分患者因疾病進展、癌灶轉移或無法耐受手術，需采取姑息性化療方法，以延長患者生存期限[2]。替吉奧、奧沙利鉑化療方案（SOX方案）是進展期胃癌常用化療方案，可明顯改善患者生存預后，然而化療除對癌癥細胞有殺傷作用外，對正常細胞也有一定影響，極易出現各種化療毒副反應，降低患者化療耐受性[3]。有研究表明，中成藥可降低化療藥物對全身各組織器官系統造成的不良后果，同時增強機體免疫功能，以提高對化療藥物的耐受性，達到延長患者化療周期的目的，從而改善預后。復方苦參注射液是一種配伍化療藥物，其成分苦參堿對腫瘤細胞有抑制作用，還可以增強機體免疫力，改善癌痛，增強化療耐受性[4]。基于此，本研究旨在探究復方苦參注射液聯合SOX方案治療進展期胃癌效果及對免疫功能的影響，報道如下：

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準 經電子計算機斷層掃描技術、胃鏡下活組織檢查等確診，處于進展期胃癌者[5]。

1.2 納入標準 ①年齡≥18歲，且預計生存期≥3個月；②均為初次抗腫瘤治療；骨髓造血功能正常：中性粒細胞計數≥1.5×109/L，血小板計數≥75×109/L，血紅蛋白≥90g/L；③腫瘤卡氏評分≥80分；④美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～1分；⑤均對本次研究知情同意。

1.3 排除標準 ①嚴重精神及認知障礙，無法進行溝通；②嚴重臟器功能障礙；③嚴重血液系統感染，或合并自身免疫性疾病；④對本次研究所用藥物有使用 禁忌。

2 一般資料

選擇選取2019年1月～2020年1月本院普外科收治的98例進展期胃癌患者作為研究對象。患者按入院順序依次進行編號，按照單雙號法分為2組，單號為SOX組，雙號為苦參組，各49例。SOX組男33例，女16例；年齡42～65歲，平均年齡（53.47±8.62）歲；分化程度：高分化腺癌15例，中分化腺癌14例，低分化腺癌20例；苦參組男29例，女20例；年齡42～67歲，平均年齡（54.81±8.93）歲；分化程度：高分化腺癌13例，中分化腺癌14例，低分化腺癌22例；2組患者基線資料未發現顯著差異（P＞0.05）

3 治療方法

3.1 SOX組 給予替吉奧（愛斯萬，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd. Tokushima Plant，批準文號 H20130811，規格 20mg×28粒）、奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 HH20000337，規格 50mg）化療方案（SOX方案），具體方法為：第一天給予注射用奧沙利鉑130mg/m2+10%葡萄糖注射液500ml，靜脈滴注3h，隔21d治療1次，21d為一個療程，用藥至疾病進展或出現不可接受的毒性反應；同時當天給予替吉奧膠囊，口服，根據體表面積確定給藥劑量：體表面積＜1.25m2，劑量為40mg/（m2·d），體表面積＞1.5m2，劑量為60mg/（m2·d），體表面積在兩者之間，劑量為50mg/（m2·d），2次/d，連續用藥14d，停藥7d，21d為一個療程，用藥至患者病情惡化或無法耐受，治療前可給予鹽酸甲氧氯普胺注射液[上海禾豐制藥有限公司，國藥準字 H31021522，規格 （1mL：10mg）×10支]20mg 肌肉注射，預防胃腸道反應。

3.2 苦參組 給予SOX組方案＋復方苦參注射液（巖舒，山西振東制藥股份有限公司，國藥準字 Z14021231，規格 5mL/支），具體用法為：復方苦參注射液 20mL+0.9%氯化鈉注射液250mL稀釋，靜脈滴注，1次/d，每個化療周期同步用藥，21d為一個療程。

2組患者均在治療4個周期后觀察治療效果，均隨訪至2年后。

4 觀察指標

4.1 臨床療效 采用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor 1.1，version 1.1，RECIST1.1）評 價[6]，分 為 完 全 緩 解（complete response，CR）：腫瘤完全消失、持續時間≥4w，部分緩解（partial response，PR）：腫瘤縮小體積＞50%、持續4w以上，穩定（stable disease，SD）：腫瘤縮小50%以下或增大不足20%，和疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤增大20%以上或出現新病灶，總有效率為CR與PR之和占總例數的百分比，疾病控制率為除PD以外的部分占總例數的百分比。

4.2 腫瘤標志物 于治療前、治療4個周期后采集6ml患者清晨肘靜脈血，經離心處理后，采用酶聯接免疫吸附劑測定血清癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase，NSE）、胃癌抗原（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）水平。

4.3 自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）與T淋巴細胞亞群 采用流式細胞術檢測NK細胞比例、分化 簇3+（cluster of differentiation 3+，CD3+）、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

4.4 血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF） 采用ELISA法檢測血清VEGF-C、VEGF-D水平。

4.5 化療毒副反應 根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）抗癌藥物常見毒副反應分級標準[7]，將化療毒副反應分為I-IV度，主要觀察：白細胞下降、貧血乏力、惡心嘔吐、肝功能損害等，其中Ⅰ級表示輕微不良反應、Ⅱ級即中度，Ⅲ、Ⅳ度為嚴重毒副反應。

4.6 隨訪情況 采用電話隨訪形式進行隨訪，隨訪2年，比較2組患者總生存期（Overall survival，OS）、無疾病進展生存期（Progression-free survival，PFS）和2年總生存率。

5 統計學方法

結 果

1 2組患者臨床療效比較

化療4個周期后，苦參組治療總有效率及疾病控制率稍高于SOX組，但比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者臨床療效比較

2 2組患者化療前后腫瘤標志物比較

化療4個周期后，2組患者CEA、NSE及CA72-4水平均明顯下降（P＜0.05），且苦參組明顯低于SOX組（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者化療前后腫瘤標志物比較（±s）

表2 2組患者化療前后腫瘤標志物比較（±s）

注：與化療前比較，aP＜0.05

項目 時間 苦參組 SOX組 t值 P值CEA（U/L） 化療前 87.19±6.23 89.03±5.97 1.493 0.139化療后 41.57±5.34a 59.62±5.53a 16.436 ＜0.001 NSE（ng/ml） 化療前 20.88±3.75 20.72±3.61 0.215 0.830化療后 16.79±2.52a 18.26±2.74a 2.764 0.007 CA72-4（U/L） 化療前 46.93±6.16 46.85±5.78 0.066 0.947化療后 27.17±3.54a 35.69±4.21a 10.843 ＜0.001

3 2組患者化療前后免疫功能指標比較

化 療4個 周 期 后，2組NK細 胞 比 例、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均明顯降低（P＜0.05），但苦參組化療后指標明顯高于SOX組（均P＜0.05），見表3。

表3 2組患者NK細胞與T淋巴細胞亞群比較（±s ）

注：與化療前比較，aP＜0.05

項目 時間 苦參組 SOX組 t值 P值NK細胞（%） 化療前 17.51±3.24 17.59±3.26 0.122 0.903化療后 14.89±3.16a 11.56±2.28a 5.982 ＜0.001 CD3+（%） 化療前 56.82±7.16 56.93±7.25 0.076 0.940化療后 53.99±6.72a 48.04±6.58a 4.692 ＜0.001 CD4+（%） 化療前 52.37±7.43 52.18±7.06 0.130 0.897化療后 48.82±5.37a 44.39±5.11a 4.183 ＜0.001 CD8+（%） 化療前 26.12±4.93 26.20±4.62 0.829 0.934化療后 24.23±3.12a 20.01±3.04a 6.781 ＜0.001 CD4+/CD8+ 化療前 1.46±0.20 1.49±0.22 0.706 0.482化療后 1.39±0.13a 1.20±0.08a 8.713 ＜0.001

4 2組患者化療前后血管內皮生長因子比較

治療4個周期后，2組患者血清VEGF-C水平明顯降低（P＜0.05），VEGF-D水平明顯上升（P＜0.05），且苦參組上述數據較SOX組差異明顯，有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者血管內皮生長因子比較（±s）

表4 2組患者血管內皮生長因子比較（±s）

注：與化療前比較，aP＜0.05

組別 例數 VEGF-C/pg·mL-1 VEGF-D/pg·mL-1化療前 化療后 化療前 化療后苦參組 49 265.34±34.25 201.52±30.74a 375.28±36.97 537.84±52.14a SOX組 49 264.78±32.59 224.68±31.61a 376.56±37.12 426.94±42.65a t值 0.083 3.677 0.171 15.265 P值 0.934 ＜0.001 0.865 ＜0.001

5 2組患者毒副反應比較

治療期間，苦參組貧血乏力、脫發現象、白細胞下降毒副反應程度較SOX組輕（P＜0.05），2組患者惡心嘔吐、周圍神經毒性、肝功能損害不良反應比較差異無統計學（P＞0.05），見表5。

表5 2組患者治療期間藥物毒副反應比較

6 2組患者隨訪情況比較

隨訪截止2022年1月，苦參組OS以及PFS均明顯高于SOX組（P＜0.05），苦參組2年生存率高于SOX組，但差異比較無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 2組患者隨訪情況比較

討 論

SOX方案是進展期胃癌常用化療方案，由替吉奧、奧沙利鉑組成，其中奧沙利鉑可結合脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）鏈上G共價鍵，對DNA合成復制起到抑制作用，產生細胞毒性，從而起到殺滅活躍腫瘤細胞的作用[8]。替吉奧作為臨床上廣泛應用的一種五氟尿嘧啶類改良制劑，具有增效減毒作用，由吉美嘧啶、替加氟、奧替拉西鉀按照一定比例組成，其中吉美嘧啶可抑制體內5氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）降解，從而增強替加氟抗癌作用，奧替拉西鉀通過抑制5-FU磷酸化，從而抑制替加氟的毒副作用，提高患者耐受性，兩者聯用有協同增強作用[9]。本次研究顯示，化療4個周期后，2組實體瘤均明顯改善，疾病均得以有效控制，表明SOX化療方案的有效性。然而苦參組近期治療總有效率及2年生存率均略高于SOX組，OS、PFS顯著優于SOX組，這表示加用復方苦參注射液可明顯改善進展期胃癌患者遠期預后。分析可知，復方苦參注射液中的苦參具有清熱利濕、抗菌消炎、健脾等功效；現代藥理研究表明，苦參堿作為苦參中的有效成分，可通過線粒體促凋亡蛋白表達的上調，X-連鎖凋亡抑制蛋白表達的下調，促進半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3高表達，對腫瘤細胞增殖起到抑制作用，從而促進腫瘤細胞凋亡；此外，苦參堿的應用可增強患者化療耐受性，增加治療周期，故而苦參組效果更佳[10]。

腫瘤標志物（Tumor marker，TM）是由腫瘤細胞基因表達產生，其對于腫瘤篩查、輔助診斷、病情監測具有重要價值。CEA是TM常用指標，可在多種腫瘤中表達，特異性低，CA72-4是胃腸道腫瘤和卵巢癌的標志物，對診斷胃癌的特異性優于癌胚抗原[11]，NSE為烯醇酶的異構體，在腫瘤中存在表達過量的現象[12]。本次研究顯示，2組患者治療后CEA、NSE及CA72-4水平均明顯下降，且苦參組明顯低于SOX組，這表示復方苦參注射液聯合SOX方案治療進展期胃癌療效顯著，原因可能是，腫瘤細胞需要穿過基底膜才能向其鄰近組織轉移，復方苦參注射液可抑制癌細胞產生的蛋白水解酶活性，降低癌細胞對基底膜的侵襲，從而阻止腫瘤細胞轉移[13]。

NK細胞和T淋巴細胞亞群在處于免疫抑制的惡性腫瘤患者中起到重要作用，T淋巴細胞亞群是觀察機體細胞免疫水平的重要方法，NK細胞介導天然免疫應答，可作為判斷機體抗腫瘤的指標之一，是機體防御腫瘤的天然屏障[14]。本次研究顯示，化療4個周期后，2組NK細胞比例、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均明顯降低，但苦參組化療后指標明顯高于SOX組，這表示復方苦參注射液聯合SOX方案治療進展期胃癌可明顯改善患者免疫功能。文獻報道，SOX方案在殺滅腫瘤細胞的同時，也會損害正常細胞，導致機體NK細胞比例、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平下降，從而造成免疫失衡；然而，復方苦參注射液中的有效成分可通過細胞膜，提高機體T淋巴細胞及NK細胞活性，以改善免疫功能[15]，故而苦參組免疫功能得以改善。

盧玖菊等[16]研究表明，腫瘤細胞增殖、分化與微血管異常增生關聯密切，VEGF可促進內皮細胞增生，誘導腫瘤新的血管形成，同時提高血管通透性。本次研究顯示，2組患者治療后血清VEGF-C水平明顯降低，VEGF-D水平明顯上升，且苦參組上述數據較SOX組差異明顯，這表示復方苦參注射液聯合SOX方案治療進展期胃癌可明顯減少表皮生長因子受體生長，可能是復方苦參注射液通過抑制基質金屬蛋白酶2（Matrix metalloproteinase 2，MMP-2）以及MMP-9活性，阻斷內皮細胞和腫瘤細胞粘附，從而減少表皮生長因子受體生長，抑制腫瘤細胞轉移和病變發展，延長患者生存期[17]。

進展期胃癌患者化療期間，化療藥物作用于全身細胞并對其造成損傷，從而引發諸多危害性反應，此外，腫癌患者多體質虛弱，受化療毒性反應影響，會導致細胞因子出現紊亂，引起藥物不耐受現象[18]。本次研究顯示，治療期間，苦參組貧血乏力、脫發現象、白細胞下降毒副反應程度較SOX組輕，這表示復方苦參注射液聯合SOX方案治療進展期胃癌可在一定程度上減少化療毒副反應的發生，提升患者化療耐受性，分析主要是復方苦參注射液具有減毒作用，可減輕化療藥物對于機體正常細胞的損害，同時提高機體免疫力，減少化療不良反應的發生[19]。

綜上所述，復方苦參注射液聯合SOX方案治療進展期胃癌可明顯提高機體免疫力，降低化療毒副反應，延長患者生存時間，提高患者治療效果，具有臨床應用價值。