中醫(yī)中藥抗肝纖維化作用機制及臨床應(yīng)用研究進展

楊耀

【摘要】? 肝纖維化臨床治療難度大，效果有待提高，其誘因多種，目前其發(fā)病機制尚未完全闡明，屬于多途徑、多因素、多細胞因子介導(dǎo)、多細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用的結(jié)果。絕大多數(shù)學者認為早期發(fā)現(xiàn)并及時干預(yù)能有效降低肝硬化患者病死率，改善預(yù)后。然而西醫(yī)針對肝纖維化、肝硬化的治療效果有限，中醫(yī)治療已經(jīng)成為抗肝纖維治療的重要手段，通過中藥的多靶點、多途徑綜合干預(yù)，取得一定臨床效果。

【關(guān)鍵詞】? ?中醫(yī)；中藥；肝纖維化；作用機制；臨床應(yīng)用

中圖分類號? R285? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2023）05--03

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）為臨床最為常見的消化系統(tǒng)慢性疾病，主要因肝臟受到長時間物理、化學、微生物等單一或多種聯(lián)合因素的慢性刺激而導(dǎo)致的慢性肝臟損傷[1]，臨床表現(xiàn)以肝臟組織內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)的改變、肝纖維化的發(fā)生，影響肝臟正常生理功能尤其是肝臟代謝與細胞再生能力，繼發(fā)肝硬化甚至肝癌，患者往往因完全的肝衰竭而臨床死亡[2]。我國是病毒性肝炎大國，研究稱乙型肝炎病毒感染人數(shù)居世界第一，且每年死于肝纖維化、肝硬化及肝癌總?cè)藬?shù)超過50萬[3]。目前針對肝纖維化的發(fā)病機制尚未闡明，但絕大多數(shù)學者認為早期發(fā)現(xiàn)并及時干預(yù)能有效降低肝硬化患者病死率，改善預(yù)后[4]。在國家政策支持下中醫(yī)中藥得到快速發(fā)展，通過辨證施治應(yīng)對肝纖維化取得顯著效果，總結(jié)幾千年中醫(yī)傳承經(jīng)驗，大量的中成藥、經(jīng)驗方等應(yīng)用于臨床，成為抗肝纖維治療的重要手段[5]。如何更好地發(fā)揮中醫(yī)中藥在治療肝纖維化、肝硬化中的優(yōu)勢具有十分重要的意義。因此，就近年來中醫(yī)藥治療肝纖維化的機制及臨床應(yīng)用展開綜述如下。

1? 中西醫(yī)對肝纖維化、肝硬化機制的認知

肝纖維化是由各種慢性肝病引起的一種肝臟持續(xù)慢性損傷，其中肝臟星形細胞激活、纖維細胞因子生成增多，進而導(dǎo)致肝臟細胞細胞外間質(zhì)合成增多、降解減少所致，肝臟總膠原量水平達到正常者3～10倍，其中膠原蛋白Disse在肝細胞間隙沉積進而引起肝臟細胞間隙增寬，肝竇內(nèi)皮細胞下出現(xiàn)基底膜，同時膽管內(nèi)皮細胞窗孔數(shù)量顯著減少，細胞內(nèi)基質(zhì)減少甚至消失，導(dǎo)致肝內(nèi)外膽管的彌漫性纖維化而出現(xiàn)肝竇的毛細血管化，同時肝細胞表面出現(xiàn)的絨毛樣改變，進一步加重肝竇內(nèi)物質(zhì)至肝竇壁與肝細胞之間的轉(zhuǎn)運障礙，影響肝細胞的正常代謝。隨著病程的進展，肝細胞出現(xiàn)廣泛壞死與再生，引發(fā)肝細胞內(nèi)纖維組織的彌漫性增生，而出現(xiàn)肝纖維化與肝硬化。

肝為體陰固陽之所，乃將軍之官，主謀慮管疏泄，具有藏血氣調(diào)氣機之作用[6]。肝臟還能感受邪氣、調(diào)節(jié)情志，當機體勞累和（或）飲食所傷時，將導(dǎo)致機體氣血不暢，損及陽氣，久之氣血、津液等陰陽之氣失調(diào)，則致肝纖維化甚至肝硬化與肝癌[7]。縱觀古今中醫(yī)重要之典籍，尚未見肝纖維化之概念[8]，但根據(jù)其具體臨床表征，中醫(yī)多將其歸為“脅脹痛”“肝痹積”“黃疽”之范疇。如《醫(yī)宗必讀》：“積之成者，正氣虧虛而后邪氣踞之”，其針對肝纖維化、肝硬化的病機進行了準確的描述。《素問·臟氣法時論》中認為肝纖維化、肝硬化其早期時存在脅肋部不適，多因生活起居及飲食不規(guī)律所致。另外《證治要訣》及《諸病源候論·積聚病諸候》中均認為肝纖維化、肝硬化及肝癌為序貫進展過程，亦證實了此病病程的遷延不愈之特征。《景岳全書》中指出肝纖維化、肝硬化治療原則為以攻補為主，并應(yīng)注意把握攻補主次輕重。總結(jié)以上，中醫(yī)藥理論認為肝纖維化的病機主要因為濕熱邪毒侵入機體而致血氣不足，久之致“毒、淤、痰、虛”滋生，氣血虧虛，經(jīng)絡(luò)瘀阻而發(fā)病。

2? 中醫(yī)中藥抗肝纖維化的機制

目前對于肝纖維化的發(fā)生機制尚未完全闡明，且治療機理亦未闡明，可能機制主要是通過介導(dǎo)多種細胞、細胞因子與信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗肝纖維化[9]，發(fā)揮抑制肝星狀細胞的激活與增殖、調(diào)節(jié)正常肝細胞的增殖、減少肝細胞細胞外基質(zhì)的沉積、影響脂質(zhì)的過氧化等作用[10]。其在治療肝纖維化過程中具有十分獨特的生物學、藥理學優(yōu)勢，越來越受到臨床所重視[11]。

2.1? 抑制肝星狀細胞活化

中醫(yī)中藥治療肝纖維化主要機制包括抑制肝星狀細胞的活化，降低肝細胞損傷，延緩甚至抑制肝纖維化的發(fā)生[12]。研究證實肝星狀細胞的增殖與活化是導(dǎo)致肝纖維化的主要始動因素[13]。毛蕊花糖苷是一種從地黃、肉蓯蓉、連翹、草石蠶葉及梧桐花中提取的糖苷類物質(zhì)，其能發(fā)揮對抗機體炎癥反應(yīng)，提高機體免疫力與抗氧化能力，促進機體氧自由基等作用[14]；另外還抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1，2及Akt傳導(dǎo)通路等而發(fā)揮抗纖維化作用機制[15]。現(xiàn)代藥理學研究提示其還可通過下調(diào)平滑肌肌動蛋白-α，激活半胱-天門冬氨酸蛋白酶-3激酶水平，而起到抑制肝細胞纖維化，促進肝細胞凋亡的作用[16]；姜黃為常用的活血行氣藥物，具有活血化瘀、抗炎止痛之功效，其提取物姜黃素能有效地改善肝纖維化模型大鼠血小板衍生生長因子-BB（PDGF-BB）、結(jié)締組織生長因子等細胞因子分泌水平，進而發(fā)揮抗肝纖維化，促進肝細胞凋亡，達到抑制肝臟貯脂細胞活化與增殖，改善肝纖維化的目的[17]；苦參提取物苦參素具有顯著的抑制肝炎病毒、消除肝纖維化、調(diào)節(jié)機體免疫能力等作用，其能有效地抑制肝臟貯脂細胞T6活性，阻斷Ras細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶介導(dǎo)的ERK活化通路，達到抑制肝纖維化的目的[18]。另外荔枝總黃酮亦具有一定的抗肝纖維作用，研究提示[19]其可能機制為上調(diào)氧化物酶體增殖激活受體γ，并促進C-ski基因表達，達到阻斷TGF-β-Smad途徑，進而抑制肝臟貯脂細胞活化的作用[20]；同時當歸、熟地黃、白芍、酸棗仁、五味子等具有緩肝柔肝之功效，已廣泛用于肝纖維化的臨床治療，其可能機制與抑制機體炎癥因子如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α，降低機體氧化因子如丙二醛，提高機體抗氧化因子如一氧化氮、超氧化物歧化酶等水平，進而達到肝細胞保護、抑制膠原蛋白在肝臟中沉積、對抗肝臟纖維化的作用[21]；由土鱉蟲、水蛭、虻蟲等組成的大黃蟄蟲丸，則是臨床較為常用的活血化瘀、軟堅散結(jié)藥物，其用于肝纖維化的治療亦具有明顯效果，可能機制與降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)因子，下調(diào)膠原I水平，改善肝功能，減輕肝臟受損及肝細胞凋亡，抑制肝臟貯脂細胞活化等有關(guān)[22]。

2.2? 抑制細胞外基質(zhì)的合成、降解細胞外基質(zhì)

中醫(yī)中藥治療肝纖維化可抑制細胞外基質(zhì)的合成、降解細胞外基質(zhì)在肝臟組織中的彌漫性沉積，逆轉(zhuǎn)肝竇毛細血管化亦為中醫(yī)中藥治療肝纖維化的主要機理[23]。其中姜黃素通過顯著降低膠原I及α-平滑肌肌動蛋白水平，抑制血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）介導(dǎo)的信號通路活性，進而降低肝臟纖維黏性蛋白mRNA表達，達到減少肝臟細胞外基質(zhì)沉積、促進肝臟細胞外基質(zhì)降解的目的[24]；近年來香楊木根提取物的抗纖維化潛力越來越受到臨床重視，其作用機制可能為增強機體抗氧能力，抑制肝臟細胞凋亡，促進肝臟細胞細胞外基質(zhì)降解等作用有關(guān)[25]。

2.3? 抗機體過氧化反應(yīng)、抑制機體炎癥反應(yīng)

降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)亦是中醫(yī)中藥治療肝纖維化的重要手段[26]。尤其針對非酒精性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化者，機體存在顯著的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的激活，肝星狀細胞在肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮主導(dǎo)作用，持續(xù)慢性的機體炎癥應(yīng)激反應(yīng)增高、抗氧化能力降低等均將導(dǎo)致肝纖維化轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不踔粮伟27]。山桅子根提取物能有效降低四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化組織中丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的表達，具有降解細胞外基質(zhì)、對抗肝細胞脂質(zhì)過氧化的作用；花青素同樣可抑制組織趨化因子-4（tissue chemokine-4，CXCR4）進而激活基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶-1（MMPs-1），抑制Ⅲ型膠原蛋白（collagen type Ⅲ protein，CTP-Ⅲ）和α-平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin alpha，α-SMA）水平，進而降低內(nèi)源性氧化應(yīng)激與炎癥損傷，抑制肝臟貯脂細胞活性，對抗肝臟纖維化；小柴胡湯可通過調(diào)控Nrf2信號通路，降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，對抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，消除體內(nèi)氧自由基等過氧化反應(yīng)后的有害物質(zhì)，進而發(fā)揮抗肝纖維化的作用[28]。

3? 中醫(yī)藥抗肝纖維化的應(yīng)用

抗肝纖維化中藥單體主要包括橘皮苷、羥基紅花黃色素A、甲基蓮心堿、人參皂苷等。其中橘皮苷是經(jīng)陳皮等柑橘屬植物提取的一種黃酮成分，其通過降低四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠炎癥因子與核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）水平，降低轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming factor β1，TF-β1）與結(jié)締組織生長因子（polyclonal antibody to connective tissue growth factor，CTGF）水平，發(fā)揮抗肝纖維化作用；羥基紅花黃色素A主要由紅花所提取，其活性成分水溶性高，是常用的活血化瘀、改善機體血供的重要藥物，其可能與抑制機體炎癥反應(yīng)、提高抗氧化能力等有關(guān)；甲基蓮心堿多由蓮子中提取，通過抑制肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）T6活性，提高bax和caspase 3基因表達，誘導(dǎo)肝星形細胞凋亡等有關(guān)；參皂苷多由人參、西洋參等根莖類藥材中提取，其能顯著提高肝臟組織中谷胱甘肽過氧化物酶水平，提高機體抗氧化能力，降低機體炎癥反應(yīng)，并促進Nrf2核移位，敲除Nrf2基因，而達到對抗肝纖維化的目的。抗肝纖維化復(fù)方制劑包括扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、強肝膠囊、小柴胡湯及養(yǎng)肝軟堅方等，以上藥物的作用機制可能與降低肝纖維化細胞PDGF-BB，降低肝臟膠原蛋白Ⅰ（liver collagen-1，LC-1）在肝臟中沉積，降低門靜脈與脾靜脈壓力，抑制血管緊張素原-醛固酮系統(tǒng)活性，降低基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶水平，進而達到阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化形成，促使纖維組織增生顯著減輕的作用。

4? 結(jié)語

西醫(yī)針對肝纖維化、肝硬化的治療難度大、效果有限，目前隨著中醫(yī)中藥的研究深入，通過中藥的多靶點、多途徑干預(yù)，取得了一定的臨床效果，且具有價格低廉、安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，具有非常廣泛的應(yīng)用前景。

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[2022-05-06收稿]