黃芪甲苷抗心力衰竭患者缺血缺氧性心肌損傷的機制研究進展

關靜，黃凡克，周伊璐，李冰清，陳余文，王悅，孫培媛，呂建峰

在全世界范圍內，心力衰竭（heart failure，HF）是導致患者死亡的重要原因［1］，其特征是心臟無法泵出足夠的血液和氧氣來支持其他器官的代謝需求。HF在全球醫療保健支出中的費用負擔令人擔憂，2012年美國治療HF的總成本估計為307億美元，預計到2030年將增加127%，達697億美元，相當于每位美國成年人約244美元［2］。歐洲的觀察數據顯示，HF患者的預后較差，其中急性心力衰竭導致死亡的人數占全因死亡人數的17.4%，而慢性穩定型心力衰竭占7.2%［3］。近年隨著我國人口老齡化進程加劇，HF患者數量仍在不斷增加，其已成為我國心血管病領域的重要公共衛生問題［4］。研究表明，HF最常見的發病原因之一是缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD），其會導致患者喪失心肌收縮力，從而誘發不可逆的心肌損傷；而黃芪可明顯減輕缺血缺氧性心肌損傷，進而對HF患者產生心血管保護作用［5］。本文旨在綜述黃芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）抗缺血缺氧性心肌損傷的機制，以期提高臨床醫生對AS-Ⅳ的認識，并為HF患者的臨床治療提供參考。

1 HF患者發生缺血缺氧性心肌損傷的機制

1.1 離子失衡 在內環境穩態中，心肌細胞內外的所有離子濃度在心動周期的開始和結束時是相同的，這也是人體固有的穩態調節功能，當心肌收縮力和心排血量增加時，為適應生理變化，離子驅動力可發揮微小的自我調節作用［5］。而離子失衡可導致心肌功能的喪失，進而引起缺血缺氧性心肌損傷。研究顯示，缺血缺氧會抑制心肌細胞中肌漿網（sarcoplasmic reticulum，SR）Ca2+-ATP酶活性，并降低SR Ca2+-ATP酶mRNA、蛋白的表達水平［6］，從而導致心肌損傷，影響心臟功能，進而加速HF的發展。

1.2 氧化應激 氧化應激是HF發生發展的直接或間接病理生理學因素［7］，其是由于過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）損傷細胞蛋白質、脂質和DNA，導致機體抗氧化防御系統平衡失調，進而導致細胞壞死和凋亡［8］。ROS包括氧自由基（如超氧化物）、羥基自由基、單線態氧、過氧自由基以及能夠產生自由基的非自由基（如過氧化氫、次氯酸等）。而丙二醛（malondialdehyde，MDA）是氧自由基作用于脂質而發生過氧化反應的終產物，其細胞毒性明顯，能加劇細胞膜損傷，從而損傷心肌細胞，使心肌細胞攝取氧和血液的能力下降［8］。生理條件下，細胞內產生少量的ROS，其可正常傳導細胞信號，且很容易被自身抗氧化系統消除；然而發生HF時，過量的ROS可導致脂質過氧化物產生過量，引起MDA水平升高，從而觸發前饋循環，導致氧化應激水平升高、心肌收縮和舒張功能下降，進而導致心臟功能和結構發生改變，引起缺血缺氧性心肌損傷，進一步加重HF病情。

1.3 線粒體能量代謝異常 研究顯示，心肌能量代謝異常是HF發展的重要原因［9］。心肌細胞中有大量的線粒體，其可產生心臟有序活動所需要的95%以上的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），而ATP對于心肌的收縮和舒張功能至關重要［10］。研究顯示，ATP/二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）比值和ATP/一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）比值會因缺血缺氧而降低，其原因為缺血缺氧可使呼吸鏈的氧化磷酸化解偶聯，導致ATP合成停止和ATP耗竭［11］。而ATP缺乏可導致F-肌動蛋白解聚［12］而擾亂心肌細胞肌絲滑行，其還可導致心肌細胞攣縮［13］，從而誘發心臟收縮和舒張功能障礙，引起缺血缺氧性心肌損傷，進一步加重HF病情。

1.4 血管生成障礙 血管生成涉及細胞外基質重塑和內皮細胞增殖、遷移及毛細血管構成［14-16］。有證據表明，β2-腎上腺受體（β2-adrenoreceptor，β2-AR）過度激活可通過β2-腎上腺素能受體信號通路導致氧化應激和血管內皮功能障礙，從而導致血管內皮損傷，進而影響血管再生，這與內皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）解偶聯有關［17-18］。而eNOS在一氧化氮（nitric oxide，NO）的釋放中起著關鍵作用，且NO的釋放對血管張力和血管壁穩態起決定性作用［19］。血管生成障礙可導致心肌供氧不足、心肌細胞丟失和變性、心肌萎縮和纖維化，最終導致心肌功能障礙和HF［20］。

2 AS-Ⅳ抗HF患者缺血缺氧性心肌損傷的機制

2.1 調節離子平衡 研究表明，HF患者蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）水平降低，而AS-Ⅳ可以升高其水平［21］。AS-Ⅳ可上調心肌細胞中特異性磷酸化蛋白的表達水平，恢復肌漿網/內質網鈣ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）2a的功能［22］，繼而使機體自發調節Ca2+穩態，導致鈣敏感受體（calcium-sensitive receptors，CaSR）表達水平降低、心肌細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）磷酸化水平升高，從而抑制細胞凋亡［23-24］，進而減輕心肌損傷。還有研究顯示，AS-Ⅳ不僅可減少內向K+電流以延長動作電位持續時間（action potential duration，APD），還可降低電壓依賴性Ca2+通道電流的峰值以防止APD過度延長，避免心律失常的發生，保證血流正常，從而糾正缺血缺氧，減輕心肌損傷［25］。因此，AS-Ⅳ可能通過調節離子平衡來抑制HF患者發生缺血缺氧性心肌損傷。

2.2 減輕氧化應激 研究顯示，AS-Ⅳ可提高HF患者心肌細胞活力，降低MDA水平及肌酸磷酸激酶（creatine phosphate kinase，CPK）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）活性，增加谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，減少ROS和線粒體的丟失［26］。此外，AS-Ⅳ還可刺激核因子E2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）從Kelch樣ECH相關蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）中釋放并易位至細胞核，進而與肌肉腱膜纖維肉瘤結合以啟動抗氧化基因血紅素加氧酶1的轉錄，最終清除心臟中的病理性氧化應激產物［26］。研究表明，在心肌缺血/缺氧誘導的HF模型大鼠中，AS-Ⅳ能夠抑制ROS爆發，增加耗氧率［27］。在主動脈縮窄術誘導的HF模型大鼠中，AS-Ⅳ能夠降低心肌細胞中ROS和過氧化氫水平，減輕氧化應激［28］。因此，AS-Ⅳ可能通過減輕氧化應激來抑制HF患者發生缺血缺氧性心肌損傷。

2.3 改善線粒體功能 據報道，在心肌缺血或缺氧期間，ATP通過最大陰離子通道被釋放到細胞外，進而導致心肌細胞內ATP水平降低，心肌間質中ATP水平增加［29］。而AS-Ⅳ可上調B細胞淋巴瘤2（B cell lymphoma，Bcl-2）的表達，促進Bcl-2易位至線粒體，進而維持線粒體膜電位，抑制線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）開放；此外，AS-Ⅳ還可抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3（asparpartate-specific cysteine protease-3，caspase-3）的激活，降低Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）的表達水平，減少細胞色素C（cytochrome C，Cyt-C）的釋放，從而增加ATP的產生，進而減少細胞凋亡并減輕缺血缺氧性心肌損傷［30］。還有研究表明，在脂多糖誘導的HF模型小鼠中，AS-Ⅳ可通過調節Toll樣受體4（Tolllike receptor 4，TLR4）/NF-κB亞基/過氧化物酶體增殖物激活受體信號通路介導的能量生物合成而減輕心肌損傷［31］。AS-Ⅳ還可以提高心肌細胞線粒體中轉錄因子GATA結合蛋白4（GATA binding protein 4，GATA-4）的表達水平，而GATA-4在心臟發育中發揮著重要作用，其可以應答心肌細胞的肥大刺激，促進抗凋亡蛋白的表達及細胞存活，從而發揮心肌保護作用［32-33］。因此，AS-Ⅳ可能通過改善線粒體功能來抑制HF患者發生缺血缺氧性心肌損傷。

2.4 促進血管生成 研究顯示，AS-Ⅳ可升高血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factory，VEGF）mRNA表達水平，促進血管生成，增加血管密度［10］。還有研究顯示，AS-Ⅳ是信號傳導與轉錄激活因子3（signal tranducers andactivators of transcription 3，STAT3）磷酸化的激活劑，其可促進與Janus激酶（Janus kinase，JAK）-STAT3信號通路相關的血管生成［34］；AS-Ⅳ可增加VEGF和堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）mRNA、蛋白的表達水平，增加微血管密度［14］；AS-Ⅳ可以減輕超微結構損傷并促進細胞增殖和血管生成［35］。因此，AS-Ⅳ可能通過促進血管生成來減輕HF患者發生缺血缺氧性心肌損傷。

3 小結及展望

綜上所述，HF患者發生缺血缺氧性心肌損傷的機制包括離子失衡、氧化應激、線粒體能量代謝異常及血管生成障礙，而AS-Ⅳ可能通過調節離子平衡、減輕氧化應激、改善線粒體功能、促進血管生成來抑制HF患者發生缺血缺氧性心肌損傷。但AS-Ⅳ的部分抗缺血缺氧機制尚存在爭議，如線粒體功能改善后本身就可以增強心肌功能，且AS-Ⅳ改善心肌細胞線粒體功能的效果甚微。AS-Ⅳ作為一種從中藥中提取的單體，其“多靶點”效應可能使其成為治療HF的理想藥物，故需要更多研究進一步證實AS-Ⅳ抑制HF患者發生缺血缺氧性心肌損傷的具體機制，以為臨床提供參考。

作者貢獻：關靜進行文章的構思與設計、可行性分析，撰寫、修訂論文；黃凡克、周伊璐、李冰清、陳余文、王悅、孫培媛進行文獻/資料收集、整理；呂建峰負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。