康復(fù)新液聯(lián)合干擾素治療小兒手足口病的meta分析*

戢太陽(yáng)，馮協(xié)和，鄭良棟

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 442008；2.恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院，湖北 恩施 445000)

手足口病是由多種腸道病毒引起的一種急性傳染病[1]，以學(xué)齡期前兒童多見，該病臨床體征以口腔和四肢末端的斑丘疹、皰疹為主，少數(shù)病例可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至出現(xiàn)肺部和(或)循環(huán)功能障礙等，病情進(jìn)展迅速，甚至導(dǎo)致死亡。手足口病作為一種廣泛流行的全球性疾病，在我國(guó)的發(fā)病率為37.01/10萬(wàn)～205.06/10萬(wàn)，死亡率為6.46/10萬(wàn)～51.00/10萬(wàn)，已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅[2]。該病目前尚無(wú)特效抗病毒藥物，主要以對(duì)癥和支持治療為主。作為廣譜抗病毒藥物，干擾素早期使用可有一定療效[3]，但干擾素對(duì)抗腸道病毒特異性差，停藥后復(fù)發(fā)率高[4-5]，單獨(dú)使用療效并不佳，且干擾素對(duì)手足口病的高熱、炎癥、口腔潰瘍等癥狀并無(wú)直接作用。

康復(fù)新液是臨床已經(jīng)運(yùn)用30多年的中藥制劑，其以美洲大蠊干燥后經(jīng)乙醇萃取的提取物為主要成分，含有氨基酸、多元醇、核苷類、肽類、多種促生長(zhǎng)因子、黏糖蛋白等活性物質(zhì)[6-8]。該藥具有抗炎、消腫、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、抗氧化、抗衰老、消除水腫、增強(qiáng)免疫等藥理作用[9-13]，并被證實(shí)對(duì)手足口病有一定療效[14]?？祻?fù)新液除了抗病毒對(duì)因治療外，還對(duì)手足口病的高熱、炎癥、口腔潰瘍等癥狀有一定程度的治療作用，在手足口病的治療中可發(fā)揮綜合作用。為充分發(fā)揮中醫(yī)藥在病毒性疾病中的優(yōu)勢(shì)和彌補(bǔ)純西藥治療的劣勢(shì)，臨床上已有康復(fù)新液聯(lián)合干擾素治療手足口病的嘗試，并有一些相關(guān)臨床報(bào)道，但其療效和安全性到底如何，尚鮮有系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究旨在通過(guò)薈萃分析的手段，系統(tǒng)評(píng)價(jià)康復(fù)新液聯(lián)合干擾素治療手足口病的臨床療效和安全性，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：臨床確診為手足口病的患兒，受試者年齡不超過(guò)18歲。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用康復(fù)新液聯(lián)合干擾素治療，對(duì)照組使用干擾素治療。2組均可應(yīng)用常規(guī)對(duì)癥和支持治療方案。(4)結(jié)局指標(biāo)(至少有1項(xiàng))：①總有效率；②退熱時(shí)間；③皰疹消退時(shí)間；④口腔潰瘍消失時(shí)間；⑤住院時(shí)間；⑥不良反應(yīng)。總有效率為主要療效指標(biāo)，其余為次要療效指標(biāo)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并應(yīng)用其他治療藥物而影響治療因果關(guān)系判斷的文獻(xiàn)；(2)采用自身對(duì)照的文獻(xiàn)；(3)重復(fù)發(fā)表的研究結(jié)果；(4)數(shù)據(jù)不可信的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、CBM、PubMed、Cochrane library、Embase。檢索時(shí)間限定為建庫(kù)起至2022年6月。中文檢索詞為“手足口病”“康復(fù)新液”“干擾素”，英文檢索詞為“hand foot mouth disease”“Kangfuxin liquid”“interferon”，所有檢索均使用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

1.4文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 運(yùn)用NoteExpress v3.4文獻(xiàn)管理軟件及Excel2010軟件管理、篩選文獻(xiàn)和提取研究資料，包括納入病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等。若納入文獻(xiàn)提供資料不全，盡可能聯(lián)系原作者獲取相關(guān)信息。文獻(xiàn)篩選和資料提取工作由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧則由第3位研究者裁決。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane Handbook推薦的“Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具”，評(píng)價(jià)條目包括7條：隨機(jī)分配方法；分配方案隱蔽；對(duì)參加研究的患者、研究人員采用盲法；結(jié)局評(píng)估采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚來(lái)源。分別用“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“不確定”逐條對(duì)納入的每篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，如遇意見分歧，則與第3位研究者共同討論決定。

1.6數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析 使用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)定量合成分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)。以上效應(yīng)量均采用95%置信區(qū)間(95%CI)表示。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.10且I2≤50%，則認(rèn)為無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.10或I2>50%，則認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過(guò)繪制漏斗圖識(shí)別納入研究中是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初始檢索共獲得28篇文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)基本特征 納入的10項(xiàng)研究共包含1 292例患者，其中試驗(yàn)組652例，對(duì)照組640例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的9項(xiàng)研究[16-24]保持了結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(無(wú)病例退出或缺失)，1項(xiàng)研究[15]有病例退出。3項(xiàng)研究[15-17]描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法(隨機(jī)數(shù)表法)，為低風(fēng)險(xiǎn)；其余7項(xiàng)研究[18-24]只提及隨機(jī)分組而無(wú)具體隨機(jī)方法的描述，為風(fēng)險(xiǎn)不清楚。納入的所有研究均未提及分配方案隱藏和盲法。綜上可知，納入研究的整體方法學(xué)質(zhì)量一般。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4療效評(píng)價(jià)

2.4.1總有效率 納入的10項(xiàng)研究[15-24]均報(bào)道了臨床總有效率。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.02，95%CI2.81～5.76，P<0.000 01)。見表2。

2.4.2退熱時(shí)間 9項(xiàng)研究[15-23]報(bào)道了退熱時(shí)間。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2= 94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組退熱時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.94，95%CI-1.44～-0.43，P=0.000 3)。見表2。

2.4.3皰疹消退時(shí)間 6項(xiàng)研究[15,18-19,21-23]報(bào)道了皰疹消退時(shí)間。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=91%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組皰疹消退時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.30，95%CI-1.78～-0.82)，P<0.000 01)。見表2。

2.4.4口腔潰瘍消失時(shí)間 4項(xiàng)研究[16,20-22]報(bào)道了口腔潰瘍消失時(shí)間。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.006，I2=76%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組口腔潰瘍消失時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.28，95%CI-1.72～-0.84，P<0.000 01)。見表2。

2.4.5住院時(shí)間 5項(xiàng)研究[16-19,23]報(bào)道了住院時(shí)間。各研究間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果提示，試驗(yàn)組住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.48，95%CI-2.16～-0.80，P<0.000 1)。見表2。

2.5不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 5項(xiàng)研究[15,18-20,23]報(bào)道了藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。716例患兒(試驗(yàn)組364例，對(duì)照組352例)中共發(fā)現(xiàn)10例不良反應(yīng)(試驗(yàn)組6例，對(duì)照組4例)。其中4項(xiàng)研究[15,18-19,23]未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究[20]觀察到頭痛(試驗(yàn)組1例，對(duì)照組0例)、肌肉酸痛(試驗(yàn)組3例，對(duì)照組2例)、乏力(試驗(yàn)組2例，對(duì)照組2例)，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所觀察到的不良反應(yīng)均很輕微，且未影響到后續(xù)治療。由于不良反應(yīng)數(shù)據(jù)較少，故不做定量合成分析。

2.6偏倚性分析 以總有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖。漏斗圖對(duì)稱性一般，提示納入的研究存在發(fā)表偏倚的可能。見圖3。

表2 2組結(jié)局指標(biāo)比較

圖3 總有效率的漏斗圖

2.7敏感性分析 各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的meta分析中，均通過(guò)逐篇剔除文獻(xiàn)觀察P、I2、合并效應(yīng)量等的變化?？谇粷兿r(shí)間的敏感性分析中，發(fā)現(xiàn)有1項(xiàng)研究[21]對(duì)P、I2影響較大。剔除該研究后，P<0.000 01，I2=76%；SMD=-1.28，95%CI-1.72～-0.84，P<0.000 01分別變?yōu)镻=0.94，I2=0%；SMD=-1.50，95%CI-1.76～-1.24，P<0.000 1。該項(xiàng)研究并未改變總體結(jié)果趨勢(shì)。其余結(jié)局指標(biāo)的meta分析結(jié)果未發(fā)生差異性改變，且改變效應(yīng)模型，結(jié)果基本一致。說(shuō)明納入研究總體上敏感性較好，結(jié)果較為穩(wěn)靠。

3 討 論

手足口病傳染性極強(qiáng)、流行強(qiáng)度極大、傳播途徑極其復(fù)雜，嚴(yán)重威脅兒童健康。因此，需要探索有效的藥物治療方案來(lái)治愈該疾病，遏制其傳播。作為一種小兒常見病，手足口病的典型癥狀為患兒手、足、口、臀等部位可見散發(fā)性的皮疹和皰疹，偶見于軀干，口腔常發(fā)生潰瘍[25-26]。干擾素對(duì)引起手足口病的腸道病毒具有一定作用，屬于對(duì)因治療，但無(wú)法緩解癥狀。康復(fù)新液具有抗炎、消腫、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、抗氧化、抗衰老、消除水腫、增強(qiáng)免疫等諸多藥理作用，抗病毒對(duì)因治療外，還對(duì)手足口病的高熱、炎癥、口腔潰瘍等癥狀有一定程度的治療作用。理論上，二者聯(lián)用，可標(biāo)本兼治，增強(qiáng)小兒手足口病的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，在總有效率方面，康復(fù)新液聯(lián)合干擾素治療顯著優(yōu)于干擾素單藥治療，在退熱時(shí)間、皰疹消退時(shí)間、口腔潰瘍消失時(shí)間、住院時(shí)間方面，聯(lián)合用藥也均短于干擾素單藥治療。結(jié)果表明，相比于干擾素單藥治療，康復(fù)新液聯(lián)合干擾素治療可更有效地改善疾病癥狀、縮短病程、提高療效。藥物安全性一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，本研究尚未發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液聯(lián)合干擾素治療與單用干擾素治療的不良反應(yīng)有顯著性差異，且從報(bào)告的數(shù)據(jù)來(lái)看，二者不良反應(yīng)均較輕微，并未影響治療，但聯(lián)合用藥的安全性需要更多研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究仍存在一定局限性，康復(fù)新液給藥劑量不完全統(tǒng)一，治療療程略有差異，這些均可能成為異質(zhì)性的來(lái)源，影響結(jié)論的可信度。另外，本次meta分析所納入的研究數(shù)量較少，且均為國(guó)內(nèi)研究，缺少多中心、大樣本研究，可能影響結(jié)論的可信度。

綜上所述，康復(fù)新液聯(lián)合干擾素治療手足口病臨床療效確切，安全性好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但結(jié)論亟需更多多中心、大樣本、高質(zhì)量、規(guī)范實(shí)施的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。