血脂水平波動(dòng)的危險(xiǎn)因素及其與ASCVD的關(guān)系研究進(jìn)展

邱奎森 綜述，李才明 審校

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)惠州市第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 惠州 516000)

血脂是指血清中膽固醇、甘油三酯(TG)及類(lèi)脂(包括磷脂、糖脂、固醇和類(lèi)固醇)等的總稱(chēng)。臨床上常用的血脂檢測(cè)項(xiàng)目包括總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，前兩者與臨床密切相關(guān)。血脂異常是指血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C任一指標(biāo)的異常，按其病因可分為原發(fā)性血脂異常和繼發(fā)性血脂異常2種類(lèi)型，原發(fā)性血脂異常主要是由遺傳因素所致，故又稱(chēng)之為家族性血脂異常；繼發(fā)性血脂異常可由相關(guān)疾病(如糖尿病等)或一些藥物因素(如利尿劑等)引起。血脂異常主要會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)[1]。同時(shí)，既往的研究表明，血脂水平存在季節(jié)性波動(dòng)，其可能導(dǎo)致心腦血管事件在不同季節(jié)具有不同的發(fā)病率，氣溫變化等氣象因素是血脂水平波動(dòng)的一個(gè)重要影響因素[2]。為此，本文就血脂水平波動(dòng)的危險(xiǎn)因素(主要包括年齡和性別、妊娠和遺傳、氣象因素、吸煙和飲酒、超重和肥胖、體重指數(shù)、飲食和運(yùn)動(dòng)、藥物因素、高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等)及其與ASCVD的關(guān)系(主要包括冠心病和缺血性腦卒中等)進(jìn)行相關(guān)綜述。

1 血脂水平波動(dòng)不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素

1.1年齡、性別 血脂水平波動(dòng)在不同的年齡階段會(huì)有不同程度上的差異，且隨著年齡的增加血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增加。LIAO等[3]研究了我國(guó)北京地區(qū)3～18歲兒童的血脂水平動(dòng)態(tài)變化，在3～9歲的男女童之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，男女童血清TC、LDL-C、HDL-C水平均在6～9歲達(dá)到高峰，隨后到青少年期趨于下降，血清TG水平在6～14歲持續(xù)升高并處于穩(wěn)定狀態(tài)，10～14歲和15～18歲2個(gè)年齡組女孩血清TG、HDL-C水平高于同期男童，這些差異可能是因?yàn)榍啻浩诎l(fā)育和激素水平的變化所導(dǎo)致的[4]。而GU等[5]研究表明，女性血脂水平在50歲以后顯著升高，男性血脂水平在40～59歲達(dá)到高峰，而女性血脂水平高峰在60～69歲；相對(duì)于男性，60歲以上女性血清TC、TG和LDL-C水平較低，而血清HDL-C水平在任何年齡段都較高，對(duì)于中年男性、絕經(jīng)后女性應(yīng)作為血脂水平波動(dòng)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)人群。

1.2妊娠、遺傳 BUCHER等[6]研究表明，妊娠對(duì)胎兒來(lái)說(shuō)是一種獨(dú)特的代謝環(huán)境，胎盤(pán)控制著孕婦和胎兒的交流，隨著妊娠的自然進(jìn)程，肥胖的孕婦會(huì)破壞胎盤(pán)的代謝機(jī)制，導(dǎo)致后代可能面臨肥胖、血脂異常及ASCVD等問(wèn)題。CHEONG 等[7]研究表明，極早產(chǎn)或極低出生體重兒相對(duì)于足月兒來(lái)說(shuō)，其內(nèi)臟脂肪、血壓水平等都比較差，這可能預(yù)示著在后期的成長(zhǎng)過(guò)程中有發(fā)生ASCVD更高的風(fēng)險(xiǎn)。而THAWARE等[8]研究表明，妊娠晚期孕婦的血脂水平變化對(duì)5～7歲的后代發(fā)生肥胖等風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，這需要進(jìn)一步的研究探討。另外，目前全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)在167個(gè)位點(diǎn)確定了500個(gè)單核苷酸多態(tài)性與血脂水平波動(dòng)的相關(guān)性，雖說(shuō)遺傳因素可以解釋40%的個(gè)體變異，但是60%的血脂變異仍不是很清楚[9]，這可能與環(huán)境等因素有關(guān)。另外，有研究表明，50%的遺傳風(fēng)險(xiǎn)可由健康的生活方式抵消掉[10]。

1.3氣象因素 流行病學(xué)研究表明，血脂水平還存在季節(jié)性波動(dòng)，受熱或冷刺激反應(yīng)等氣象因素變化的影響，血脂水平出現(xiàn)不同程度的波動(dòng)，平均氣溫20 ℃的變化會(huì)引起血脂水平20%的變化，這將會(huì)導(dǎo)致ASCVD季節(jié)性發(fā)病率有所差異，氣溫與ASCVD之間的關(guān)系常表現(xiàn)為“U”形、“V”形、“J”形或非線性相關(guān)。另外，由于地理維度分布、氣候差異、季節(jié)性飲食和遺傳背景等多因素造成不同區(qū)域人群血脂水平波動(dòng)有所不同[2,11-12]。大多數(shù)研究表明，血清TC水平在冬春季升高、夏秋季降低，血清TG水平在夏或秋季達(dá)到高峰，或者沒(méi)有季節(jié)性變化，血清HDL-C水平出現(xiàn)冬季低、夏季高的趨勢(shì)，血清LDL-C水平表現(xiàn)為秋或冬季高、夏季低的趨勢(shì)[2,13-15]。

氣溫對(duì)血脂水平波動(dòng)的影響比其他氣象因子明顯，在控制血脂水平傳統(tǒng)影響因素外(如飲食和運(yùn)動(dòng)等)，氣溫是血脂水平波動(dòng)的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。ZHENG等[12]對(duì)我國(guó)甘肅地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，平均氣溫每下降5 ℃，血清TC和TG水平分別升高0.22%、5.07%，血清HDL-C和LDL-C水平分別下降3.38%、1.26%，平均氣溫每升高5 ℃，血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平分別下降1.82%、0.56%、9.02%、0.56%。而SARTINI等[16]研究了英國(guó)老年人群和氣象因素的關(guān)系，結(jié)果表明，平均氣溫每下降5 ℃，血清TC水平升高0.04 mmol/L、LDL-C水平升高0.02 mmol/L。因此，關(guān)于氣象因素對(duì)血脂水平波動(dòng)的影響需要因地制宜，參照當(dāng)?shù)氐臍庀髼l件制定合理的公共預(yù)防策略。

2 血脂水平波動(dòng)可干預(yù)的危險(xiǎn)因素

2.1吸煙、飲酒 吸煙是公認(rèn)的心腦血管危險(xiǎn)因素，LEON-ACUA等[17]研究表明，相對(duì)于非吸煙者，吸煙人群表現(xiàn)出較高水平的血清TC、TG、LDL-C和較低水平的HDL-C，其中高TG水平和低HDL-C水平尤為顯著，這可能與炎癥狀態(tài)，如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的高表達(dá)、血管內(nèi)皮功能障礙等因素有關(guān)，同時(shí)煙草中的尼古丁可刺激機(jī)體分泌兒茶酚胺等物質(zhì)，刺激肝臟分泌TG等[18]，加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生。WANG等[19]研究表明，接觸二手煙的青少年發(fā)生血脂異常是未接觸的1.47倍。無(wú)論主動(dòng)還是被動(dòng)吸煙，對(duì)血脂水平的波動(dòng)會(huì)造成潛在的不良影響。

ZHANG等[18]研究表明，少量飲酒能提高血清HDL-C水平和降低血清LDL-C水平，過(guò)量的飲酒將會(huì)使肝臟分泌過(guò)多的TC和TG。而MANSOUR等[20]研究表明，飲酒能提高血清LDL-C水平，但與其他血脂水平波動(dòng)無(wú)明顯相關(guān)性。但無(wú)論如何，作者不建議通過(guò)飲酒的方式來(lái)改善血脂水平，減少心腦血管事件的發(fā)生。

2.2超重/肥胖、體重指數(shù) 超重/肥胖是由于能量攝入和消耗之間的不平衡導(dǎo)致脂肪組織在體內(nèi)過(guò)度堆積，繼而引發(fā)血脂異常[21]。常用體重指數(shù)來(lái)表示，《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“指南”)將體重指數(shù)分為4組，其中24.0～27.9 kg/m2為超重、≥28 kg/m2為肥胖。研究表明，肥胖會(huì)引起內(nèi)臟、皮下腰部脂肪組織的堆積造成血清TG水平升高、HDL-C水平降低[22]。肥胖的流行與文化和生活方式差異、種族遺傳等因素密切相關(guān)[23]，這些相關(guān)因素是需要重視的地方。程棣等[24]研究表明，在校正了年齡、收縮壓、吸煙和飲酒、運(yùn)動(dòng)等因素后，肥胖組男性發(fā)生血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)是正常體重人群的4.17倍,而肥胖組女性發(fā)生血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)是正常體重人群的1.58倍。因此，通過(guò)控制減輕體重對(duì)改善血脂水平具有重要意義。

2.3飲食、運(yùn)動(dòng) 無(wú)論是否應(yīng)用調(diào)脂藥物來(lái)改善血脂水平，飲食和運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的健康生活方式均是血脂異常防治的根基[1]，通過(guò)限制飽和脂肪酸的攝入、增加膳食纖維食物、堅(jiān)持每天30 min以上的中等強(qiáng)度鍛煉均有利于改善血脂水平，但需要注意的是，對(duì)于存在ASCVD的患者，運(yùn)動(dòng)前需要進(jìn)行評(píng)估，選擇合適的運(yùn)動(dòng)方式。

GUO等[25]研究了國(guó)內(nèi)人群“高能量、高蛋白、健康、肉類(lèi)、傳統(tǒng)中式”5種飲食模式對(duì)血脂水平波動(dòng)的影響，肉類(lèi)飲食可以使血清TC、LDL-C升高，HDL-C水平降低，高蛋白和健康的飲食可以降低血清TC、TG水平。另一方面，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，城市工作人群的快節(jié)奏生活，早餐攝入的頻率越高越會(huì)降低患高TG血癥的風(fēng)險(xiǎn)[26]，具體機(jī)制需進(jìn)一步的研究。

運(yùn)動(dòng)和飲食還存在一定的交互作用，健康的飲食往往伴隨著有益的運(yùn)動(dòng)方式，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能，降低發(fā)生血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)血清TG水平的影響尤為顯著[25,27-28]。因此，在日常工作生活中，保持健康的生活方式對(duì)改善血脂水平是非常有必要的。

2.4藥物因素 流行病學(xué)表明，一些藥物，如非選擇性β受體阻滯劑、利尿劑、激素、抗精神病藥物等常影響血脂水平的波動(dòng)[1,29]。如非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾，可以使血清TG和LDL-C水平升高、HDL-C水平下降，但對(duì)血清TC水平幾乎無(wú)明顯影響，這可能的原因是卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶和脂蛋白酯酶活性受到抑制；利尿劑，尤其是噻嗪類(lèi)利尿劑的長(zhǎng)期使用，與一些激素相互作用，致使糖異生增加，進(jìn)一步影響胰島素代償性增加，從而導(dǎo)致血清TC、TG、和LDL-C水平升高，但對(duì)血清HDL-C水平波動(dòng)變化的影響仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的研究探討其中的機(jī)制[30-31]。因此，在臨床工作中，應(yīng)當(dāng)針對(duì)血脂異常防治進(jìn)行個(gè)體化治療，選擇合適的藥物，定期檢測(cè)血脂水平，使患者獲得最大的效益。

2.5高尿酸血癥 流行病學(xué)表明，高尿酸血癥影響著我國(guó)約13%的人群，其作為一種代謝性疾病與肥胖、血脂異常等危險(xiǎn)因素常合并存在[32]。ZHANG等[33]研究表明，血尿酸水平和血清TC、TG、LDL-C水平呈正相關(guān)，與血清HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，無(wú)論單因素還是多因素分析，當(dāng)體重指數(shù)大于或等于28 kg/m2(肥胖水平)、血清TG 1.70～<2.30 mmol/L時(shí)是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體重指數(shù)低于18.5 kg/m2(正常體重)是高尿酸血癥的獨(dú)立保護(hù)因素。而LI 等[34]研究表明，血尿酸水平與體重指數(shù)、肌酐等因素之間存在正相關(guān)，但與血脂水平等因素之間無(wú)顯著關(guān)系。在臨床工作中需要臨床醫(yī)生綜合考慮，兼顧好血脂和高尿酸水平的關(guān)系。

2.6高血壓、糖尿病 流行病學(xué)表明，在我國(guó)有2.45億高血壓患者，而高血壓合并血脂異常的患者高達(dá)41.3%，其中高TC血癥是高血壓患者最常見(jiàn)的合并形式[35]。但高血壓和血脂異常患者低水平的知曉率、控制率和治療率仍然是需要臨床醫(yī)生亟待解決的問(wèn)題。

另外，約85%的糖尿病患者常合并某種形式的血脂異常，1型糖尿病血脂異常患者主要表現(xiàn)為血清TG和LDL-C水平升高、HDL-C水平下降，2型糖尿病血脂異常患者主要表現(xiàn)為血清TG水平升高、HDL-C水平下降、LDL-C水平正常或升高[36-37]。

QIU等[38]研究表明，血脂異常、高血壓、糖尿病三者之間常存在相互聯(lián)系，高血壓影響了血脂水平波動(dòng)變化，進(jìn)一步導(dǎo)致血脂異常，同時(shí)，血脂異常增加了血壓的變異性；胰島素分泌不足又會(huì)刺激人體釋放脂肪酸，影響血脂水平的波動(dòng)變化，三者之間相互作用放大增加了心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需要臨床醫(yī)生綜合考慮，決策上述問(wèn)題。

3 血脂水平波動(dòng)與ASCVD的關(guān)系

冠心病、缺血性腦卒中等ASCVD往往有著共同的發(fā)病機(jī)制，血脂水平異常等是心腦血管疾病公認(rèn)的且可以改變的危險(xiǎn)因素，也是預(yù)防發(fā)生ASCVD的主要目標(biāo)[39]。其中，家族性高膽固醇(FH)[40-42]作為一種遺傳性疾病，主要暴露于較高水平的LDL-C，是最常見(jiàn)的致早發(fā)性ASCVD單基因疾病，LDLR、AOPB、PCSK9基因的DNA變異是FH最常見(jiàn)的病因，LDLR基因是其主要的致病基因，與正常血脂水平的人群相比，F(xiàn)H患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)增加了5～22倍，控制降低血清LDL-C水平在理想范圍內(nèi)可明顯降低ASCVD的發(fā)病率，但是仍有部分患者在接受了降脂治療后再次發(fā)生了ASCVD，這可能是受部分殘留膽固醇的影響；近年來(lái)研究表明，除血清LDL-C以外，脂蛋白(a)水平升高是發(fā)生ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平主要受遺傳因素控制[42]。因此，臨床醫(yī)生需要全面考慮血脂因素與ASCVD的關(guān)系，使患者獲得最大的治療效益。

另外，血清HDL-C通常被認(rèn)為是“好”的膽固醇，血清HDL-C水平每升高0.33 mmol/L，冠心病死亡率降低30%，血清HDL-C水平每降低0.02 mmol/L，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加23%[43]。相對(duì)于冠心病而言，血脂水平和腦血管疾病的整體關(guān)系相對(duì)較弱，但無(wú)論如何，調(diào)脂治療在缺血性腦卒中的預(yù)防治療上整體是獲益的，這可能與調(diào)脂藥物的神經(jīng)保護(hù)、抗炎和抗氧化等作用有關(guān)[44-45]。通過(guò)采取積極的降脂方案，進(jìn)一步延緩ASCVD的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，血脂水平波動(dòng)受到多種危險(xiǎn)因素的影響，參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[1]建議定期進(jìn)行健康體檢監(jiān)測(cè)血脂水平變化，對(duì)于ASCVD高危人群及有家族遺傳傾向人群，需要采取更加積極的預(yù)防策略，多方面考慮影響血脂水平的危險(xiǎn)因素，制定個(gè)體化綜合管理措施，最大限度降低或延緩ASCVD的發(fā)生，使患者獲取更大的效益。