腎周脂肪組織與心血管疾病的研究進展

周 月，李 萌 綜述，左 瑩 審校

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，四川 南充 637000)

肥胖與高血壓、糖尿病、血脂異常、慢性炎癥性疾病等多種疾病的發(fā)展相關(guān)[1]。一項關(guān)于全球疾病的流行病學調(diào)查結(jié)果表明，每年有400多萬人死于超重或肥胖，其中死亡人數(shù)最多的是與肥胖有關(guān)的心血管疾病(CVD)[2]。研究表明，與肥胖本身相比，體脂分布與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展更為密切[3]。脂肪組織作為主要的能量儲存和內(nèi)分泌器官，可以通過分泌各種脂肪因子或細胞因子參與多種生理過程，維持局部和全身的動態(tài)平衡。脂肪組織分為內(nèi)臟脂肪組織(VAT)和皮下脂肪組織(SAT)，與SAT相比，VAT與胰島素抵抗、高血壓、動脈粥樣硬化、代謝綜合征等疾病更為密切[4]。腎周脂肪組織(PRAT)是圍繞腎臟的VAT的組成部分，在血管和神經(jīng)支配方面具有獨特的解剖結(jié)構(gòu)，PRAT過度沉積與CVD的發(fā)展相關(guān)，PRAT也是一種代謝活躍的脂肪組織，可產(chǎn)生脂肪因子和細胞因子，通過旁分泌或內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)[5]。本文就PRAT與CVD的聯(lián)系及其參與CVD的調(diào)節(jié)機制進行綜述。

1 PRAT起源

對人類不同脂肪庫中基因表達的分析表明，SAT和VAT的基因表達模式存在差異，在VAT中表達較高的基因大多與胰島素抵抗、脂肪形成和肥胖性疾病有關(guān)，而PRAT不同于VAT，其基因表達與SAT類似[6]。SAT與PRAT最初由前脂肪細胞組成，該細胞與棕色脂肪細胞的特征相似，包括棕色脂肪細胞標志物[PRDM16、解偶聯(lián)蛋白-1(UCP1)]的表達、豐富的線粒體數(shù)量、基因表達模式及耗氧率[7]。在胎兒發(fā)育過程中，前脂肪細胞在PRAT中分化更快，可發(fā)育為棕色脂肪組織，而在SAT中則發(fā)育為白色脂肪組織，神經(jīng)纖維在分化過程中延伸至棕色脂肪組織中；出生后，PRAT主要由棕色脂肪組織組成，隨著年齡的增長，棕色脂肪組織逐漸向白色脂肪組織轉(zhuǎn)變，成人PRAT主要由白色脂肪組織構(gòu)成，僅存留小部分棕色脂肪組織[4-5]。最近研究表明，成年P(guān)RAT由表達UCP1的單房性和多房性脂肪細胞組成，表達UCP1的單房性脂肪細胞均勻分布在PRAT內(nèi)，而表達UCP1的多房性脂肪細胞位于腎上腺周圍，主要在交感神經(jīng)末梢數(shù)量較多的區(qū)域，這2種類型的脂肪細胞與前脂肪細胞、間充質(zhì)干細胞和幾種炎性細胞有關(guān)[8]。

2 PRAT解剖及分布特點

對于特定的組織或器官，其解剖結(jié)構(gòu)和位置是其參與病理生理的基礎(chǔ)。PRAT是圍繞在腎臟周圍的脂肪墊，位于腹膜后間隙，腎纖維膜和腎筋膜之間[5]。腎筋膜是包裹腎臟和腎上腺的多層結(jié)構(gòu)，以腎筋膜為界，可將PRAT與其他鄰近的腹膜后組織(包括腎旁和腎竇脂肪組織)分隔開，當PRAT過度生長并局限在腎筋膜內(nèi)時，可使筋膜內(nèi)部壓力升高，對腎臟造成壓迫[9]。腎周脂肪有完整的血液供應(yīng)、淋巴引流和神經(jīng)支配系統(tǒng)。腎周脂肪的動脈供應(yīng)來自腎上腺動脈、左結(jié)腸動脈、腎動脈、腰動脈和卵巢/睪丸動脈的分支，形成一個復雜的毛細血管網(wǎng)，為PRAT提供氧氣和營養(yǎng)；PRAT周圍分布大量的淋巴管，腎周淋巴管與腎包膜下淋巴管相通，所有淋巴管最終流入腹主動脈旁淋巴結(jié)；PRAT不僅血供豐富，還有豐富的神經(jīng)支配[4,9]。綜上，這些解剖學特征為PRAT調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

3 PRAT與CVD關(guān)系的研究

3.1PRAT與CVD的聯(lián)系 脂肪組織在身體特定部位的堆積與高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化等心血管危險因素有關(guān)。BONJOCH等[10]在人類免疫缺陷病毒(HIV)患者中發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化與腹膜前脂肪組織相關(guān)，而代謝綜合征與SAT相關(guān)，腹部脂肪層厚度可能是CVD的危險因素。近年來研究表明，與SAT相比，VAT與CVD更為密切，特別是PRAT的增加，與血糖、血壓、血脂及胰島素抵抗相關(guān)[3-5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，PRAT對代謝綜合征具有較強的預測價值[11]。因此，本文將從以下幾個方面總結(jié)PRAT與CVD的關(guān)系。

3.1.1PRAT與動脈粥樣硬化的關(guān)系 頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(CIMT)是亞臨床動脈粥樣硬化公認的一個指標。心血管風險的增加與CIMT及亞臨床動脈粥樣硬化血管損傷有關(guān)。研究表明，HIV感染的內(nèi)臟肥胖患者PRAT厚度和CIMT明顯高于非內(nèi)臟肥胖患者，以CIMT為因變量進行回歸分析，結(jié)果顯示PRAT厚度是CIMT的獨立因素[12]。BASSOLS等[13]研究了702名兒童PRAT和其他腹部脂肪(包括腹膜前、腹腔內(nèi)和SAT)與CIMT的關(guān)系，結(jié)果表明，在整個研究對象中，CIMT與所有脂肪堆積相關(guān)，進行多因素分析后，PRAT是CIMT的獨立預測因子。另一項研究得出了類似的結(jié)論，在不同體重指數(shù)的兒童中，PRAT、心外膜脂肪可作為CIMT的獨立預測因子[14]。在無CVD臨床證據(jù)的成年人中，PRAT與冠狀動脈病變嚴重程度和心肌肥厚程度有顯著相關(guān)性[15]。KOO等[16]研究了PRAT厚度與合并動脈粥樣硬化的6種動脈血管之間的關(guān)系，結(jié)果表明PRAT厚度與腎動脈和腹主動脈的血管鈣化獨立相關(guān)。因此，評估PRAT厚度對CVD風險評估是有用的。此外，PRAT分泌的細胞因子如γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)等，與動脈粥樣硬化的進展有關(guān)。細胞因子通過誘導內(nèi)皮細胞激活，引起內(nèi)皮功能障礙并伴黏附分子和趨化因子的上調(diào)，促進免疫細胞向動脈粥樣硬化部位遷移，最終使動脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)、各種細胞凋亡和基質(zhì)降解，加速斑塊斷裂和血栓的形成[17]。

3.1.2PRAT與血壓的關(guān)系 前瞻性隊列研究表明，與總脂肪或SAT相比，NAT的增加與高血壓發(fā)病密切相關(guān)[18]。LI等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PRAT與自發(fā)性高血壓大鼠維持高血壓有關(guān)，該研究證明了PRAT傳入神經(jīng)是一種通過抑制降鈣素基因相關(guān)肽維持高血壓的降壓節(jié)點，在該研究中還發(fā)現(xiàn)，PRAT消融可降低L1～L2背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元功能和促進神經(jīng)元重構(gòu)，使自發(fā)性高血壓大鼠的血壓降低，但不影響對照組的正常血壓。另一研究表明，高血壓與PRAT中UCP1的表達有關(guān)，UCP1在PRAT中的表達明顯高于背部皮下脂肪，但其影響血壓的機制尚不清楚,可能與調(diào)節(jié)脂肪局部溫度進而影響腎血管的溫度有關(guān)[20]。DE PERGOLA等[21]研究了42例超重或肥胖患者血壓與PRAT厚度的關(guān)系，結(jié)果表明PRAT厚度與24 h平均舒張壓呈正相關(guān)。RICCI等[22]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓肥胖患者的PRAT明顯高于非高血壓肥胖患者，89例高血壓肥胖患者接受袖狀胃切除后PRAT厚度顯著降低，還觀察到術(shù)后這些患者需要的降壓藥物顯著減少，提示PRAT減少可能與高血壓病情改善有關(guān)。

3.1.3PRAT與胰島素抵抗的關(guān)系 胰島素抵抗是多種疾病的共同危險因素，尤其是糖尿病、肥胖、代謝綜合征等。PRAT與CVD的聯(lián)系可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥相關(guān)。在研究棕色脂肪組織與人類糖代謝關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪組織(+)組接受冷暴露后，靜息能量消耗、胰島素敏感性、全身葡萄糖處理能力顯著增加[23]。LIU等[24]發(fā)現(xiàn)，在糖尿病前期患者中，相比SAT而言，VAT與胰島素抵抗的相關(guān)性更高。在成年大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，PRAT的神經(jīng)肽Y基因mRNA的表達情況與胰島素抵抗有關(guān)[25]。最近一項在肥胖患者中的研究表明，PRAT與高胰島素血癥和胰島素抵抗獨立相關(guān)，與其他人體測量學指標及代謝參數(shù)無關(guān)，這表明PRAT是胰島素抵抗的一個強標志物[26]。PRAT可分泌多種脂肪因子和細胞因子，如TNF-α、脂肪酸結(jié)合蛋白4、IL-6等，作用于胰島素信號轉(zhuǎn)導通路，降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗[27]。

3.2PRAT參與CVD的可能機制 PRAT與高血壓、動脈粥樣硬化及胰島素抵抗等心血管風險密切相關(guān)。PRAT介導心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是一個復雜的過程，與PRAT解剖、生理和定位特征密切相關(guān)。目前關(guān)于PRAT調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的機制尚不完全清楚，可能通過以下途徑：(1)PRAT通過脂肪傳入反射(AAR)直接調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的活動，這可能是由于來自WAT的傳入活動增加，使腎交感神經(jīng)傳出增加和血壓升高[28]。在大鼠的PRAT中注射瘦素可引起AAR，而不影響全身交感神經(jīng)活動，表明PRAT可以直接調(diào)節(jié)心血管功能[29]。(2)PRAT過度沉積對血管、淋巴及神經(jīng)造成物理壓迫，導致靜水壓升高和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，這與CVD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[30]。PRAT壓迫腎臟，導致腎血流量減少、氯化鈉的重吸收增加，以及向致密斑輸送的氯化鈉減少,致密斑可感受氯化鈉含量的變化，反過來可引起由致密斑反饋介導的入球小動脈擴張、腎血流量增加及刺激入球小動脈的腎小球球旁細胞分泌腎素。當腎血漿流量減少時，可直接激活RAAS，促進腎素的釋放及醛固酮的合成，這些可能是引起CVD的因素。(3)PRAT過量堆積造成組織缺氧可促進脂肪分解，游離脂肪酸(FFA)生成增加，F(xiàn)FA可作為局部炎癥的觸發(fā)器，對靶器官造成損害。FFA過量釋放，四氫生物蝶呤的氧化增強，使超氧化物產(chǎn)生增加及一氧化氮合成減少，前者增加可直接損傷血管內(nèi)皮功能，后者減少則可能導致血管內(nèi)皮生長因子的代償機制障礙，最終導致CVD[31]。過多的FFA輸送到肝臟，還可導致胰島素抵抗，進一步加重心血管系統(tǒng)的損傷[27]。(4)PRAT可通過體液調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)功能。PRAT在脂肪因子和細胞因子的合成中高度活躍，其分泌的這些因子可以調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的功能[32]。高瘦素血癥會加重肥胖小鼠的心房纖維化、心房顫動、高血壓及葡萄糖耐量受損[33]。LI等[34]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素對肥胖相關(guān)性高血壓大鼠血管內(nèi)皮有影響，當RAAS過度激活時，瘦素合成增加，促進腎小球內(nèi)皮細胞的增殖，而當瘦素通路或RAAS被阻斷時，這種作用被逆轉(zhuǎn)。因此，除了發(fā)揮全身作用外，PRAT來源的瘦素可直接作用于內(nèi)皮細胞，調(diào)節(jié)RAAS，從而影響血壓。循環(huán)中低水平的脂聯(lián)素與2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心臟損傷有關(guān)。過氧化物酶體增殖物激活受體的激活可增加PRAT的脂聯(lián)素分泌，對腎小管上皮細胞起到保護作用，其主要是通過抑制鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運體-2(SGLT2)的功能，從而影響尿鈉排泄和葡萄糖轉(zhuǎn)運[35]。由此可見，脂聯(lián)素通過調(diào)節(jié)腎小管中的SGLT2，在尿鈉排泄和葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮獨特作用。脂聯(lián)素缺乏的小鼠表現(xiàn)出心肌缺血損傷加重，而補充脂聯(lián)素可以保護心臟免受缺血/再灌注損傷[32]。PRAT分泌的細胞因子與動脈粥樣硬化的進展有關(guān)。與該疾病相關(guān)的細胞因子主要分為2類，一類為促動脈粥樣硬化因子，如IFN-γ、TNF-α，前者可直接激活靶細胞促進炎癥反應(yīng)，也可通過促進巨噬細胞清除率受體-α的表達，增加氧化低密度脂蛋白的累積，后者通過上調(diào)黏附分子和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展；另一類為抗動脈粥樣硬化因子，如IL-5、IL-6，可通過調(diào)節(jié)B細胞產(chǎn)生氧化低密度脂蛋白抗體、激活I(lǐng)L-1受體拮抗劑的表達等，抑制促炎癥分子的產(chǎn)生[17]。因此，這2類因子的平衡是決定動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的主要因素。研究表明，肥胖小鼠PRAT產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)通過招募大量的免疫細胞促進炎癥發(fā)展，與胰島素抵抗、代謝綜合征和糖尿病腎病發(fā)展有關(guān)，當PAI-1基因缺失或抑制時，PRAT炎癥減少，代謝紊亂及腎功能得到改善[36]。

4 小 結(jié)

PRAT與腎臟相鄰，位于腎纖維膜和腎筋膜之間，有獨立于交感神經(jīng)的AAR存在，其還具有完整的血液供應(yīng)、淋巴引流和神經(jīng)支配系統(tǒng)，這些特征為PRAT調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。PRAT也是一種代謝活躍的脂肪組織，可產(chǎn)生多種脂肪因子和細胞因子，在維持代謝及心血管穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。隨著人們對PRAT過度積累在CVD中潛在有害影響的深入認識，抗PRAT炎癥可能是CVD治療的一個潛在靶點。研究PRAT中棕色脂肪細胞譜系分化的分子機制是近年來的熱點，但具體機制尚不明確，還需大量的研究去探索及驗證，以明確PRAT在CVD預防和治療中的作用。