鹽酸納布啡在圍手術期的應用研究進展

金紅利 綜述，趙秀梅 審校

(重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，重慶 400050)

鹽酸納布啡用于治療疼痛已有50余年的歷史，其特殊的藥理學性質使其在疼痛管理方面具有一定的優(yōu)勢，1965年由美國杜邦公司合成，于1971 年首次應用于臨床,為κ受體激動劑/μ受體部分拮抗型鎮(zhèn)痛藥，對δ受體的作用較微弱[1]。以質量單位計，鹽酸納布啡的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡基本相當，可用于預防和治療圍手術期疼痛，但納布啡在某些不良反應方面，尤其是與瘙癢、呼吸抑制有關的不良反應方面，安全性優(yōu)于嗎啡[2-3]。近年來的臨床研究顯示，納布啡除了鎮(zhèn)痛方面的作用外，還可減輕圍手術期炎癥反應和氧化應激，有利于患者圍手術期的康復[4]。現(xiàn)納布啡的圍手術期應用范圍越來越廣泛，在臨床上具有廣闊的應用前景。本文就鹽酸納布啡在圍手術期的應用研究進展進行綜述。

1 鹽酸納布啡在手術中的應用

1.1鹽酸納布啡在骨科手術中的應用 疼痛是術后的主要并發(fā)癥之一，良好的鎮(zhèn)痛效應能有效地優(yōu)化圍手術期管理，實現(xiàn)患者的快速康復[5]。超前鎮(zhèn)痛是在傷害性刺激傳入中樞前，預先采取有效的鎮(zhèn)痛方式來阻斷這種信號的傳遞，起到減輕術中和術后疼痛的作用[6]。已有研究明確了納布啡在超前鎮(zhèn)痛方面的安全性與有效性。在骨科人工關節(jié)置換術中探究發(fā)現(xiàn)，采用鹽酸納布啡超前鎮(zhèn)痛，即在全身麻醉誘導前，靜脈注射0.2 mg/kg的鹽酸納布啡可以獲得更好的術后鎮(zhèn)痛效果，且血流動力學更穩(wěn)定，皮膚瘙癢、惡心等不良反應發(fā)生率更低[7-8]。多項研究發(fā)現(xiàn)，在采用神經(jīng)阻滯麻醉或靜脈內局部麻醉的骨科手術中，將納布啡作為佐劑加入局部麻醉藥中，能夠有效地縮短感覺及運動神經(jīng)阻滯的起效時間，減輕止血帶膨脹所帶來的疼痛，延長術區(qū)的感覺及運動阻滯持續(xù)時間,以及延緩首次使用止痛藥物的時間，并減少鎮(zhèn)痛藥物的使用總量而無毒副作用[9-11]。在術后鎮(zhèn)痛領域方面，患者自控靜脈鎮(zhèn)痛泵是最為常用的術后鎮(zhèn)痛方法[12]。曹哲[13]研究證實，納布啡在腰椎手術患者的靜脈自控鎮(zhèn)痛中，鎮(zhèn)痛效果與舒芬太尼無統(tǒng)計學差異，鎮(zhèn)痛效果顯著，且惡心、瘙癢、頭暈等不良反應發(fā)生率更低。對于下肢的手術，硬膜外鎮(zhèn)痛是一種很好的鎮(zhèn)痛方式，硬膜外聯(lián)合注射低劑量局部麻醉藥和阿片類藥物，為術后疼痛的管理提供了新的維度。CHATRATH等[14]在椎管內麻醉下進行擇期下肢骨科手術的患者，采用8 mL 0.25%的布比卡因復合2 mL納布啡(10 mg)硬膜外鎮(zhèn)痛，結果顯示，較對照組鞘內注射納布啡術后鎮(zhèn)痛效果更好，惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜等不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率較低，患者滿意度評分更高。

1.2鹽酸納布啡在婦產科手術中的應用 納布啡已被廣泛應用于婦產科各類手術及術后鎮(zhèn)痛中，如婦科腹腔鏡手術、婦科開腹手術、剖宮產手術等，其不僅具有良好的鎮(zhèn)痛效果，與其他阿片類藥物相比，還具有不良反應少的優(yōu)點，可以安全地用于婦產科手術患者[15]。鹽酸納布啡藥品說明書中提到，其與同等劑量的嗎啡產生相同程度的呼吸抑制作用，但其呼吸抑制作用具有“天花板”效應，且其具有部分μ受體拮抗作用，在與μ激動型鎮(zhèn)痛藥(如嗎啡、芬太尼)同用時，可部分逆轉或阻斷由這些阿片類藥物誘導的呼吸抑制。劉菊等[16]在100 例婦科腹腔鏡手術患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術畢給予0.2 mg/kg的納布啡，可減輕婦科腹腔鏡手術患者全身麻醉蘇醒期舒芬太尼所引起的呼吸抑制，并明顯緩解術后內臟疼痛，有利于術后早期拔管。王敦亮等[17]臨床研究顯示，2.0 mg/kg的鹽酸納布啡對剖宮產術后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的效果顯著，且產婦產后抑郁發(fā)生率和藥物不良反應發(fā)生率較低，可給患者帶來更好的圍手術期結果。JACQZ-AIGRAIN等[18]觀察了應用納布啡鎮(zhèn)痛后產婦乳汁中的納布啡濃度，嬰兒每日可能攝入的納布啡量約為母親的(0.59±0.27)%，證明只有少量藥物經(jīng)母乳排泄，因此研究者認為納布啡可以安全地用于哺乳期產婦中。此外，國內外研究顯示，納布啡同曲馬多一樣，在鎮(zhèn)痛的同時可安全有效地用于治療產婦的寒戰(zhàn)發(fā)生，且惡心、嘔吐的不良反應發(fā)生率較曲馬多更低，能較好地提高患者圍手術期滿意度[19-20]。1例個案報道中提到，單劑量靜脈注射納布啡能夠迅速緩解產婦鞘內注射嗎啡引起的體溫過低，因此，納布啡也是治療嗎啡誘導的神經(jīng)軸性低溫癥的一個有吸引力的新選擇[21]。

1.3鹽酸納布啡在普外科手術中的應用 阿片類藥物作為鎮(zhèn)痛的首選，主要通過作用于阿片受體μ和κ產生鎮(zhèn)痛作用[22]。舒芬太尼通過激動μ阿片受體產生鎮(zhèn)痛作用，主要作用于切口痛，對內臟痛的效果欠佳；納布啡則是通過激動κ受體、部分拮抗μ受體來實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，使之既能改善軀體疼痛，又可改善內臟痛，與NARVER等[23]的小鼠動物實驗結果相一致。臨床隨機雙盲實驗也證實，在全身麻醉誘導前10 min靜脈注射0.2 mg/kg的納布啡進行超前鎮(zhèn)痛，可安全有效地減少腹腔鏡膽囊切除術患者術后的內臟疼痛，且能夠減輕術后瑞芬太尼引起的痛覺過敏現(xiàn)象[24-25]。嚴重的手術創(chuàng)傷及應激反應會導致患者術后免疫功能抑制、并發(fā)癥增多等，而良好的術后鎮(zhèn)痛能減輕術后患者的免疫抑制，加速患者的快速康復[26]。萬濤等[27]在肝切除術中，復合應用納布啡和舒芬太尼，用于肝切除患者的術后自控靜脈鎮(zhèn)痛，充分發(fā)揮藥物間的相互作用，使二者相得益彰，通過加強鎮(zhèn)痛來調節(jié)免疫因子T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及補體C3、C4的濃度，進而減輕手術應激反應所導致的免疫抑制，加速患者圍手術期的快速康復。

1.4鹽酸納布啡在胸外科手術中的應用 在生理狀態(tài)下，機體內促炎性因子和抗炎性因子處于平衡狀態(tài)，手術創(chuàng)傷或麻醉刺激可打破這種平衡，激活全身炎癥反應，繼而引起炎癥相關性疼痛，甚至一些慢性損害[28-29]，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)是炎癥反應中的關鍵炎癥因子，而IL-10是重要的抗炎性因子之一，可抑制TNF-α和IL-6的合成與釋放，從而抑制炎癥反應[30]。研究發(fā)現(xiàn)，在開胸和胸腔鏡肺葉切除手術中，于麻醉誘導前靜脈注射納布啡20 mg進行超前鎮(zhèn)痛，可使納布啡實驗組TNF-α、IL-6 血清濃度及視覺模擬疼痛評分(VAS評分)低于生理鹽水對照組，而IL-10血清濃度高于對照組，說明納布啡用于胸外科手術進行超前鎮(zhèn)痛，可有效減輕患者術后疼痛的發(fā)生，并較好地控制手術創(chuàng)傷及麻醉刺激等傷害性因素引起的中樞敏化，抑制圍手術期炎癥反應[31-33]。炎癥因子不但引起疼痛發(fā)生，同時還可損傷神經(jīng)突觸，干擾神經(jīng)活動，進而引起圍手術期神經(jīng)認知障礙[34]。有學者的臨床研究顯示，胸腔鏡手術患者在麻醉誘導前應用納布啡進行預處理，不僅能抑制炎癥反應的發(fā)生，還能降低圍手術期神經(jīng)認知障礙的發(fā)生率，降低圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生率[35-36]。

1.5鹽酸納布啡在泌尿外科手術中的應用 在泌尿外科手術中，周建敏等[37]在術后靜脈鎮(zhèn)痛泵中加入100 mg納布啡用于后腹膜鏡下腎囊腫去頂術患者的術后鎮(zhèn)痛中，結果與加入100 μg舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果相當，但納布啡組消化道不良反應(惡心、嘔吐)者更少，患者總體滿意度更高，可能與納布啡降低不良反應、適度鎮(zhèn)靜，從而降低患者緊張情緒有關。泌尿外科手術后通常需要留置導尿管，但是同時又會給患者帶來相應的導尿管相關膀胱刺激征(CRBD)，嚴重的刺激癥狀可導致術后并發(fā)癥，如出血、心律失常等的增加，從而加劇術后疼痛，延長住院時間。PRAJAPATI等[38]前瞻性地研究了布比卡因單獨和聯(lián)合芬太尼、納布啡用于骶管阻滯，對經(jīng)皮腎鏡碎石取石術后導尿管相關膀胱刺激征的影響。該研究于手術結束時，在超聲引導下對患者進行骶管阻滯，分別采用單獨的0.125%布比卡因、0.125%布比卡因聯(lián)合1 μg/kg芬太尼、0.125%布比卡因聯(lián)合0.2 mg/kg納布啡。研究結果顯示，在術后前4 h內，芬太尼組和納布啡組的CRBD評分顯著低于單獨應用布比卡因組，且納布啡組鎮(zhèn)痛時間[(475±47)min]與芬太尼組[(320±68)min]較單獨布比卡因組[(104±40)min]顯著延長。結果提示，納布啡作為佐劑用于骶管阻滯可降低CRBD的嚴重程度，并延長骶管阻滯的鎮(zhèn)痛時間，有利于提高患者的舒適感和加快其圍手術期的康復。

1.6鹽酸納布啡在口腔科手術中的應用 納布啡在圍手術期的應用廣泛，除了應用于上述手術中，還可應用于口腔手術中，但報道數(shù)量相對較少。朱昊臻等[39]也是于麻醉誘導前10 min靜脈注射納布啡進行超前鎮(zhèn)痛，結果顯示，納布啡可強化老年口腔頜面部腫瘤手術患者的術后鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物的追加劑量，降低相關不良反應的發(fā)生率。XI等[4]研究也證實，納布啡在頜面手術后可提供更好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜，并提示納布啡似乎也能通過減少炎癥和氧化應激來提供優(yōu)越的術后鎮(zhèn)痛效果。

2 鹽酸納布啡在兒科中的應用

3 鹽酸納布啡在無痛門診中的應用

無痛門診的核心理念是患者能夠獲得良好的圍手術期鎮(zhèn)痛、平穩(wěn)的術中麻醉、極短的術后蘇醒及快速的術后康復，納布啡突出的藥理學特性使其具備上述條件[44]。CHEN等[45]的前瞻性研究評估了納布啡在門診無痛人工流產術期間抑制體動的95%有效劑量(0.128 mg/kg)及其與等價舒芬太尼(0.128 μg/kg)比較的臨床療效。結果顯示，納布啡和等價舒芬太尼在門診人工流產術中和術后均有良好的鎮(zhèn)痛效果，但是，納布啡組術后頭暈的發(fā)生率低于舒芬太尼組，蘇醒時間和出院時間也明顯短于舒芬太尼組。因此，納布啡用于門診人工流產術的臨床效果優(yōu)于舒芬太尼，與FANG等[46]的研究結果相一致。納布啡的κ受體激動效應使納布啡在鎮(zhèn)痛的同時，也具有一定程度的鎮(zhèn)靜作用[47]。張曉琴等[48]研究也證實，在門診人工流產術中，納布啡復合丙泊酚靜脈麻醉，能有效抑制體動反應及術后宮縮痛,并減少丙泊酚的用藥量。在無痛胃鏡檢查中，LI等[49]研究顯示，納布啡聯(lián)合丙泊酚用于無痛胃鏡檢查的95%有效劑量為0.162 mg/kg，并且納布啡聯(lián)合丙泊酚用于無痛胃鏡檢查可有效降低患者咳嗽、干嘔、吞咽、肢體運動的發(fā)生率，提高胃鏡檢查的成功率。因此，在傳統(tǒng)無痛胃鏡檢查用藥中加入一定劑量的納布啡，可使無痛胃鏡檢查更加安全高效。在無痛結腸鏡檢查中，有研究顯示，與舒芬太尼相比，納布啡同丙泊酚復合用于無痛腸鏡檢查發(fā)生更少的呼吸窘迫，極大地降低了呼吸暫停的發(fā)生率，更適合于伴有呼吸道疾病的門診患者[50]。甚至有研究證實，0.3 mg/kg的納布啡復合丙泊酚聯(lián)合給藥，可安全有效地用于小兒無痛結腸鏡檢查[51]。另外，別小敏等[52]研究發(fā)現(xiàn)，10～20 mg的低劑量鹽酸納布啡復合丙泊酚用于無痛纖維支氣管鏡檢查，對血流動力學影響較小，同時可有效抑制操作過程中的嗆咳反射，相比于單純使用丙泊酚，未增加呼吸抑制的發(fā)生率，且患者術后蘇醒較快。

4 鹽酸納布啡在分娩鎮(zhèn)痛中的應用

在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中加入小劑量的阿片類藥物，可增強鎮(zhèn)痛效果，減少所需的局部麻醉藥劑量，并減少運動阻滯。分娩鎮(zhèn)痛專家共識推薦，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛使用0.062 5%～0.150 0%羅哌卡因加舒芬太尼0.4～0.6 μg/mL的配伍用藥[53]。吳慧紅等[54]研究發(fā)現(xiàn)，0.2 mg/mL納布啡復合0.1%羅哌卡因與0.5 μg/mL舒芬太尼復合0.1%羅哌卡因用于分娩鎮(zhèn)痛，能夠取得相似的臨床效果，且納布啡組瘙癢發(fā)生率更低，對新生兒臍動脈血的血氣分析、乳酸值、Apgar評分無影響，說明納布啡聯(lián)合羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛較少影響母嬰安全，不良反應發(fā)生率低，能夠安全有效地用于臨床。

5 小 結

納布啡作為一種激動-拮抗混合型阿片類鎮(zhèn)痛藥，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時又具有一定的鎮(zhèn)靜作用，加之其獨特的藥理學特性，使其瘙癢、惡心、嘔吐，甚至呼吸抑制等不良反應發(fā)生率相對較低，使用安全范圍更廣，可以廣泛應用于臨床各大手術、無痛門診、分娩鎮(zhèn)痛等多個領域。同時，納布啡與其他阿片類藥物協(xié)同使用，既可有效地提高鎮(zhèn)痛效果，又可以降低不良反應的發(fā)生率，甚至降低炎癥反應、免疫抑制等的發(fā)生，有利于患者圍手術期的快速康復，在圍手術期具有廣闊的應用前景，但其作用機制及臨床各方面應用的有效性仍需進一步研究。