丁螺環酮聯合帕羅西汀對焦慮癥患者臨床效果及不良反應的作用觀察

袁慶華

（北大荒集團神經精神病防治院精神科，黑龍江 佳木斯，154002）

焦慮癥是一種常見的精神障礙，其患病率較高且近年來呈逐年增長趨勢，持續焦慮情緒體驗為其主要特征，多表現為緊張不安、手抖、心悸等癥狀，若不及時采取有效的治療手段，可能會誘發心血管疾病，甚至成為腫瘤的誘因，嚴重危害患者的身體健康[1]。臨床多采用安定類藥物及抗抑郁藥治療此病，安定類藥物如阿普唑侖見效快，有一定的抗焦慮效果，但藥效持續時間短，且容易產生依賴性，不宜長期使用。相關研究證明，帕羅西汀具有較強的抗抑郁、抗焦慮效果，但焦慮癥病因復雜繁多，單一使用帕羅西汀的治療效果有限[2]。相較于巴比妥類及苯二氮?類抗焦慮藥物，丁螺環酮具有抗焦慮效果好、藥效穩定等優勢，同時不會對身體其他功能產生不良反應或引起藥物濫用[3]。帕羅西汀和丁螺環酮均對焦慮癥狀有改善作用，但既往研究證明，兩種藥物單獨使用的效果并不理想[4-5]。鑒于此，為進一步提高焦慮癥治療效果，且盡量避免患者產生藥物依賴性，本研究以80例焦慮癥患者為研究進行對照研究，將兩種藥物聯合應用于焦慮癥患者的治療中，觀察其臨床效果和不良反應，探究其作用機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2021年5月北大荒集團神經精神病防治院收治的焦慮癥患者80例，按照信封法分為聯合組和對照組，各40例，兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。所有患者均知情同意參與本研究，且本研究已被北大荒集團神經精神病防治院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較（[±s）/n（%）]

表1 兩組一般資料比較（[±s）/n（%）]

組別 例數 性別 年齡（歲） 病程（年） 疾病類型 職業男女廣泛性焦慮 急性焦慮 學生 農民 工人 辦公室人員聯合組 40 19（47.50） 21（52.50） 43.84±8.72 1.25±0.21 31（77.50） 9（22.50） 10（25.00） 3（7.50） 8（20.00） 19（47.50）對照組 40 20（50.00） 20（50.00） 44.25±8.81 1.22±0.32 29（72.50） 11（27.50） 11（27.50） 2（5.00） 9（22.50） 18（45.00）χ2 /t 0.050 0.209 0.496 0.267 0.065 <0.001 0.075 0.050 P 0.823 0.835 0.621 0.606 0.799 1.000 0.785 0.823

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《ICE最新指南概要》中焦慮癥的診斷標準[6]；年齡≥18歲；治療前所有納入病例均經漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評估且評分均不低于14分[7]；病程均≥6個月；均為首次發病，近2周內未接受相關治療；臨床資料無缺失；無認知、智力及表達障礙。

排除標準：癲癇、青光眼患者；繼發性焦慮癥；丁螺環酮或帕羅西汀過敏；合并重要臟器嚴重功能障礙者；藥物、酒精依賴者；合并重癥肌無力者；合并躁狂癥、精神分裂癥等其他精神疾病者；備孕、妊娠及哺乳期患者；中途退出研究者。

1.3 方法

對照組給予帕羅西汀[生產企業：葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字H10950043，規格：20 mg/片(以C19H20FNO3計)]，口服，第1周劑量為20 mg/d，第2周可根據病情將劑量增加至30～50 mg/d，最大劑量不超過50 mg/d。

聯合組在對照組的基礎上另給予丁螺環酮（生產企業：江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H19991024，規格：5 mg/片），口服，第1周劑量5 mg/次，2次/d，第2周可根據病情增加至10 mg/次，2次/d。聯合組帕羅西汀服用方法同對照組。

兩組均連續治療3個月。兩組治療過程中均不額外加用其他抗抑郁藥物。用藥期間，動態監測患者不良反應，同時注意加強安全防護。

1.4 觀察指標

①比較兩組治療前后焦慮癥狀。借助HAMA對兩組焦慮癥患者的焦慮程度進行評價。量表共14個項目，每個項目均采用5級評定法，0、1、2、3、4分分別表示無癥狀、癥狀較輕、中等程度、癥狀較重、癥狀極重。總分56分，評分<7分視為無焦慮；7分≤評分 <14分視為可能有焦慮；14分≤評分<21分視為肯定有焦慮；21分≤評分<29分視為肯定有明顯焦慮；評分≥29分可能有嚴重焦慮。

②比較兩組患者治療前后抑郁程度。應用蒙哥馬利抑郁量表（MADS）評估，共包含10個條目，得分范圍為0～60分，得分越高，提示抑郁越嚴重。

③比較兩組臨床療效。HAMA評分降低75%以上為治愈，50%

④比較兩組治療前后神經遞質水平。分別于治療前后，抽取患者清晨靜脈血4 mL，通過酶聯免疫吸附法檢測患者多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）水平。試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，所有操作嚴格按照說明書進行。

⑤比較兩組治療期間不良反應。丁螺環酮常見的不良反應包括目眩、頭暈、頭痛、惡心、耳鳴、神經過敏等；帕羅西汀常見不良反應有厭食、口干、惡心、頭疼、便秘等。不良反應發生率 =（頭暈頭痛+惡心嘔吐+便秘+口干+出汗）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組治療前后HAMA評分比較

治療前，兩組HAMA評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組HAMA評分均明顯降低，且與對照組對比，聯合組明顯更低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HAMA評分比較 （ ±s，分）

表2 兩組治療前后HAMA評分比較 （ ±s，分）

組別 例數 HAMA評分 t P治療前 治療后聯合組 40 26.82±4.65 11.39±2.04 19.219 <0.001對照組 40 27.65±4.24 18.20±3.69 10.633 <0.001 t 0.834 10.215 P 0.407 <0.001

2.2 兩組治療前后MADS評分比較

治療前，兩組MADS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組MADS評分均明顯降低，且與對照組對比，聯合組明顯更低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后MADS評分比較 （±s，分）

表3 兩組治療前后MADS評分比較 （±s，分）

組別 例數 MADS評分 t P治療前 治療后聯合組 40 27.75±4.86 10.49±2.10 20.619 <0.001對照組 40 26.68±4.93 15.34±3.22 12.180 <0.001 t 0.978 7.979 P 0.331 <0.001

2.3 兩組治療有效率比較

聯合組治療有效率為92.50%（37/40），高于對照組治療有效率的72.50%（29/40），差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療有效率比較 [n（%）]

2.4 兩組治療前后神經遞質水平比較

治療前，兩組DA、NE、5-HT等神經遞質水平對比，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組上述指標水平均明顯升高，且與對照組對比，聯合組水平均更高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后神經遞質水平比較 （±s，ng/L）

表5 兩組治療前后神經遞質水平比較 （±s，ng/L）

注：與治療前相比，aP<0.05。

組別 例數 DA NE 5-HT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯合組 40 4.86±0.85 9.42±1.74a 42.26±8.12 86.64±11.41a 229.59±15.54 358.22±50.32a對照組 40 5.13±0.79 7.52±1.28a 41.81±8.23 69.74±9.48a 232.61±16.13 312.73±41.28a t 1.472 5.563 0.246 7.205 0.853 4.420 P 0.145 <0.001 0.806 <0.001 0.396 <0.001

2.5 兩組治療前后不良反應發生率比較

治療期間，聯合組不良反應發生率為17.50%（7/40），對照組不良反應發生率為12.50%（5/40），兩組間對比差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后不良反應情況比較[n（%）]

3 討論

焦慮癥是指人對現實或未來事物的價值特性出現嚴重惡化趨勢所產生的情感反應。近年來，伴隨社會大眾工作壓力、學習壓力、生活壓力增加，該疾病發生率呈現逐年增長趨勢，且發病年齡趨于年輕化。發病后，患者多表現為緊張、不安、憂慮、煩惱等不愉快的復雜情緒狀態，部分伴有心悸、出汗、手抖、尿頻等自主神經功能癥狀。在健康人中，生活中遇到不順的事情或者對即將到來的事情擔心，會產生適當的焦慮，這屬于正常的生理情緒，但這種情緒一旦過度、持續，就需要考慮是否屬于非正常、病理性的焦慮，廣義上的焦慮是指無明確的焦慮因素，但焦慮情緒嚴重持續性存在，嚴重者甚至發展為強迫特性，對生活失去希望，或產生自殘或者自殺的行為。焦慮癥的病因之一是腦部生理性異常，例如乳酸鹽代謝異常、神經遞質功能失調等。針對此類疾病，臨床常采用藥物方法進行治療，種類較為多樣，作用機制不一，如何結合患者實際選擇一種針對性強、不良反應小的藥物方案至關重要，也是醫患共同關注的熱點問題之一。

蔣碩等[9]將帕羅西汀與丁螺環酮兩種藥物聯合應用于治療老年抑郁癥伴焦慮癥患者，結果顯示其效果優于單獨使用帕羅西汀。本研究結果與之一致，治療后聯合組HAMA評分更低，療效更高（P<0.05），說明丁螺環酮聯用帕羅西汀有利于緩解焦慮癥狀，還能提高治療效果。

DA、NE、5-HT均屬于單胺類神經遞質，其神經元廣泛分布于不同核團及腦區，參與機體的情緒調節[10]。當突觸間隙神經遞質表達水平異常、神經傳遞功能紊亂時，機體表現出焦慮狀態，DA、NE、5-HT等中樞單胺類神經遞質可通過促進下丘腦激素的分泌與釋放促使垂體前葉促激素釋放，導致皮質醇水平升高而損害腦部神經元，使機體情緒調節受到影響，病情加重[11-12]。帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，在臨床上應用廣泛，其對突觸前膜再攝取5-HT起阻礙作用，使得突觸間隙中5-HT含量增高，增強5-HT神經傳遞功能，且能改善神經元相關的運動功能，因而焦慮癥患者的臨床癥狀得以有效改善[13]。丁螺環酮可刺激突觸后膜，選擇性地與5-HT1A受體結合，從而發揮抗焦慮作用，具有抗焦慮有效性強且穩定的特點，不易引起患者依賴性及其他不良反應[14]。本研究中，治療后患者神經遞質水平均明顯升高，且相較于對照組，聯合組更高（P<0.05）。提示兩種藥物合用有助于調節機體神經遞質水平。其原因可能：帕羅西汀通過抑制突觸前膜攝取5-HT而增加其濃度，丁螺環酮則可通過參與5-HT1A受體激活的過程促進5-HT的釋放，提高5-HT能神經元功能[15-16]。兩種藥物作用途徑不同，因而聯合應用效果更佳。夏鳴華等[17]研究結果顯示，在治療老年期焦慮癥過程中應用丁螺環酮，可調節機體神經遞質水平變化，與本研究結果一致。此外，本研究結果中，聯合組不良反應略多于對照組，可能是兩種藥物合用，不良反應發生的概率疊加導致的，但不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P>0.05），說明丁螺環酮與帕羅西汀聯合使用的安全性較好。

綜上所述，聯合治療方案對于治療焦慮癥患者，不但能有效緩解焦慮癥狀，還可調節機體神經遞質水平，安全性尚可，值得應用。本研究也存在一定的不足，如樣本量少、樣本選取不典型、未開展多中心隨訪研究等，未來研究中可進一步規避不足，進行深入探討。