MDA5陽性皮肌炎合并快速進展型間質性肺疾病的臨床特征及預后危險因素

魯美霞，魏小婉，丁炫景，楚荷瑩

(1.鄭州大學第一附屬醫院 呼吸內科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學第五附屬醫院 神經內科，河南 鄭州 450000)

特發性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是一組累及皮膚、肌肉及其他器官的自身免疫性疾病。包括皮肌炎(dermatomyositis，DM)、多發性肌炎(polymyositis，PM)、抗合成酶抗體綜合征(anti synthase antibody syndrome，ASS)、免疫介導的壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)、包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)。大約70% 的IIM患者會產生肌炎特異性抗體(myosotis specific antibody，MSA)與肌炎相關抗體(myosotis related antibody，MAA)兩種自身抗體。MAA可見于其他自身免疫性疾病，而MSA通常僅見于IIM[1]。不同的MSA具有不同的臨床病程，但通常并發間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)。抗黑色素瘤分化相關基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體屬于MSA的一種，首先于2005年由Sato 等[2]描述。抗MDA5陽性DM已在世界各地報道，但主要發生在東亞地區，因常合并快速進展型間質性肺疾病(rapid progressive interstitial lung disease，RP-ILD)，治療反應差，90 d生存率低于70%[3]。本研究回顧性分析抗MDA5陽性DM患者發生RP-ILD及死亡的危險因素，以期幫助臨床醫生盡早識別、恰當干預，從而降低死亡風險，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2017 年6月至2021年6月鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科及呼吸內科收治的新確診抗MDA5陽性DM患者146例。納入標準：(1)符合Bohan和Peter 1975提出的DM診斷標準[4]；(2)血清MDA5檢測陽性；(3)年齡≥18歲且≤80 歲；(4)首次確診病例，臨床資料完整。排除標準：(1)合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸系統疾病；(2)合并其他結締組織疾病；(3)合并惡性腫瘤；(4)合并嚴重的心、肝、腎功能不全。對納入患者進行為期1 a的電話或臨床隨訪。觀察期從DM 的初始診斷日期到最后一次就診或死亡時間計算。根據美國胸科學會和歐洲呼吸學會關于特發性肺纖維化的國際共識聲明[5]將RP-ILD定義為肺間質病變發病3個月內出現以下2項或多項：(1)出現急進性呼吸衰竭；(2)高分辨率計算機斷層掃描(high resolution computed tomography，HRCT)示間質性改變進展；(3)以下生理變化之一，肺活量(vital capacity，VC)降低 >10% 或動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)降低 >10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。根據是否發生RP-ILD分為RP-ILD組與非RP-ILD組，其中非RP-ILD組90例，RP-ILD組56例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準(倫理編號2021-KY-0472-003)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1臨床特征 通過病歷系統搜集患者的性別、DM確診年齡、吸煙史、臨床表現(發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、乏力、口干眼干、體重下降、關節疼痛等)、用藥情況、1 a內死亡例數。

1.2.2實驗室檢查 抽取患者入院第2天清晨外周血檢測抗MDA5抗體、Ro-52抗體、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、涎液化糖鏈抗原(krebs von den lungen-6，KL-6)、鐵蛋白、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白蛋白(albumin，ALB)、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞絕對值。

1.2.3影像學表現 回顧了最初確診時拍攝的HRCT。HRCT結果由2名放射科醫生分析，對臨床結果未知。記錄CT片上磨玻璃樣陰影、蜂窩狀改變、縱隔氣腫、斑片狀實變和網狀陰影。

1.2.4肺功能檢查 采用德國 JAEGER 公司生產的 Master Screen肺功能檢測儀器，檢測指標包括用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 one seconds，FEV1)、肺的一氧化碳擴散能力(diffusion lung capacity for CO，DLCO)。重復測量3次，取最高值，測定數據間相差<15%為有效。所有結果都表示為正常預測值的百分比，低于正常值的80%被認為是異常的。

2 結果

2.1 診斷時的臨床特征與實驗室檢查146例抗MDA5陽性DM患者發病年齡(52.77±10.38)歲，男38例，女108例。對納入患者的臨床特征、實驗室檢查進行了總結(見表1)。兩組之間在人口統計學特征、轉氨酶、肌酶、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)陽性率方面差異無統計學意義(P>0.05)。兩組在炎癥標志物如ESR、CRP及血清ALB水平、病初出現呼吸衰竭、以呼吸困難為主訴的發生率之間差異有統計學意義(P<0.05)。本研究還發現，RP-ILD組Ro-52抗體陽性率高于非RP-ILD組(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床特征、實驗室檢查的單因素分析

表1(續)

2.2 肺功能90例非RP-ILD組患者中的66例和56例RP-ILD組患者中的37例進行了肺功能檢查，94例(91.3%)具有限制性通氣功能障礙，58例(56.3%)是低DLCO，51例(49.5%)同時具有限制性通氣功能障礙和低DLCO。進行單因素分析(見表2)，RP-ILD組的FEV1、FVC、DLCO低于非RP-ILD組(P<0.05)。

表2 兩組患者肺功能比較

2.3 影像學表現納入的所有患者均進行了HRCT檢查(見表3)。在RP-ILD組中，43%的患者HRCT表現以實變影為主，而在非RP-ILD組中則以網格狀改變為主(60%)，兩者在RP-ILD組與非RP-ILD組分布上有差異。HRCT上異常的表現在非 RP-ILD組多分布于基底部及胸膜下，而在RP-ILD組則多分布于支氣管周圍。值得注意的是，自發性縱隔氣腫在兩組的分布也有差異。

表3 兩組初始HRCT特征比較[n(%)]

2.4 MDA5陽性DM患者發生RP-ILD的二元logistic分析將CRP、ESR、ALB、Ro-52抗體陽性、以呼吸困難為主訴、病初出現呼吸衰竭6個自變量納入MDA5 陽性DM患者發生RP-ILD危險因素的二元logistic回歸分析并繪制成森林圖(圖1)，得出Ro-52抗體陽性、病初呼吸衰竭的發生是并發RP-ILD的危險因素。病初出現呼吸衰竭的MDA5陽性DM患者是未發生呼吸衰竭者并發RP-ILD的10.638倍。Ro-52抗體陽性MDA5陽性DM患者是Ro-52抗體陰性患者并發RP-ILD的4.764倍。

Dyspnea為以呼吸困難為主訴；ALB為白蛋白；Ro-52-Ab positive為Ro-52抗體陽性；Respiratory failure為呼吸衰竭；ESR為紅細胞沉降率；CRP 為C反應蛋白。圖1 MDA5陽性DM發生RP-ILD的二元logistic森林圖

2.5 臨床結局對所有患者進行了1 a的隨訪，共有56例(38.4%)死亡，死亡時中位年齡為 55.1(37～80)歲 ，中位隨訪時間為1.6(0.3～10)個月，6個月內病死率為31.5%。50例合并RP-ILD的患者在2個月內因快速進展的呼吸衰竭死亡。盡管這些患者使用了免疫抑制劑、激素沖擊及丙種球蛋白，其中3例患者還使用了體外膜肺氧合與血液灌流，仍未挽回該結局。另外6例經治療后病情得到控制。6例非RP-ILD患者在病情控制6個月后，因免疫抑制劑減量導致病情加重而死亡。對患者的臨床特征、實驗數據及影像學表現等32個因素進行了單因素分析(見表5)。得出年齡、Ro-52抗體陽性、MDA5滴度、病初呼吸衰竭的發生、血清ALB 5個因素在MDA5陽性DM患者臨床結局上差異有統計學意義(P<0.05)。去除年齡、MDA5抗體滴度等混雜因素后，發現病初出現呼吸衰竭與Ro-52抗體陽性與MDA5陽性DM患者死亡風險相關(見表6)。

表5 MDA5陽性DM患者死亡風險的單因素Cox分析

表6 MDA5 陽性DM患者死亡風險的多因素Cox分析

2.6 治療所有患者均使用了激素沖擊聯合至少1種免疫抑制劑治療，RP-ILD組53.6%使用了傳統的“三聯療法”，即高劑量糖皮質激素、他克莫司和環磷酰胺。非RP-ILD組僅6例使用了“三聯療法”(其中2例死亡)，與未使用“三聯療法”(共84例，其中4例死亡)相比患者的臨床結局差異并無統計學意義(P=0.050)。使用抗肺纖維化藥物的患者比率RP-ILD組也高于非RP-ILD組(44.6%比20%)，兩組共43例使用抗肺纖維化藥物，其中20例死亡，與未使用抗肺纖維化藥物(死亡36例)相比，在臨床結局上差異也無統計學意義(χ2=1.715，P=0.190)。

3 討論

在過去的20多年里，特別是在發現抗MDA5抗體后，人們對DM的認識顯著增加。在亞裔成人中抗MDA5陽性DM合并ILD的發生率高達90%～95%，且以女性為主，與其他結締組織病相關間質性肺病不同，MDA5陽性DM合并的間質性肺炎，約1/3呈急性重癥，呼吸衰竭迅速進展，病死率極高[6]。盡管進行了強化免疫抑制治療及呼吸機支持，但由于持續存在的RP-ILD，大多數死亡發生在疾病的前6個月，根據早期隊列研究，6個月的病死率為33%～66%[7-9]。本組研究MDA5陽性DM患者均合并ILD，女性患者占比高達71.4%，RP-ILD患者占比38.4%，6個月內病死率達34.2%。

據以往報道，RP-ILD的特征表現包括較高的鐵蛋白、LDH、KL-6水平和CD4+CXCR4+T細胞百分比降低以及自身抗體(抗Jo-1抗體)檢測陰性[10-13]。然而，本研究并未確認這一發現。本研究發現在RP-ILD組患者中，呼吸道癥狀不僅更嚴重，而且也是大多數(70%)患者入院的主要原因。相比之下，非RP- ILD組患者只有輕微的呼吸道癥狀。這提示要警惕那些無肌肉問題或肌肉問題輕微的MDA5陽性DM患者存在RP-ILD的可能性，以免延誤診斷，錯過最佳治療時機。本研究還發現RP-ILD組Ro-52抗體陽性率、CRP、ESR水平要高于非RP-ILD組，ALB水平低于非RP-ILD組。較高的ESR、CRP和較低的ALB水平表明RP-ILD患者比非RP-ILD組患者有更嚴重的全身炎癥反應。何姣姣等[14]研究發現，Ro-52抗體陽性、較高的CRP是MDA5陽性DM發生RP-ILD的危險因素，兩項指標聯合檢測能更好地預測RP-ILD的發生。影像學檢查結果上縱隔氣腫的出現被認為是MDA5陽性DM相關ILD的一種潛在致命并發癥，已被廣泛接受為反映疾病嚴重程度的獨特影像特征[3]。本研究納入的RP-ILD病例中有4例發生縱隔氣腫，且最終在2個月內死亡。也有研究發現HRCT上廣泛的磨玻璃影是可靠的不良預后因素[15]。

對于MDA5陽性DM死亡的風險因素，有研究根據FVC將患者進行危險分層，發現早期(FVC≥50%)病死率約15%，晚期(FVC<50%或無法進行肺功能檢查)病死率約70%[16]，表明更高的用力肺活量與更長的生存期相關。本研究發現RP-ILD組相比非RP-ILD組具有更低的FVC，但由于肺功能檢查人數有限并未進行分層分析。對于MDA5抗體滴度對于死亡的影響一直存有爭議，Gono等[8]發現經過一段時間的治療后存活者抗MDA5抗體滴度顯著下降，而死亡者持續存在高水平的抗MDA5抗體，疾病復發時又檢測到抗MDA5抗體水平的回升，表明測定抗MDA5抗體滴度有助于評估治療反應及長期隨訪過程中對疾病復發的預測[17]。以往研究發現Ro-52抗體與MDA5抗體雙陽性的DM患者往往合并更嚴重的間質性肺病，對免疫抑制劑反應差，病死率高[18-19]，這與本研究一致。

對于MDA5陽性DM合并ILD的治療，有研究表明托法替布聯合“三聯療法”與傳統“三聯療法”相比，可顯著提高早期MDA5陽性DM相關ILD患者的生存率(6個月以上，100%比78%)[20]。而本研究僅RP-ILD組11例聯合使用了托法替布與“三聯療法”，并未發現在臨床結局上的差異，可能由于納入病例有限。也有研究發現常規免疫抑制治療外，加用抗肺纖維化藥物(如吡非尼酮每日1 800 mg)，能提高慢性間質性肺病患者的生存率[21]。 “三聯療法”和基于JAK抑制劑(如托法替布)的治療目前仍是MDA5+DM-ILD的主流治療方法，但這是基于經驗性的，大劑量激素治療后導致的機會性感染也是值得關注的問題，如巨細胞病毒、卡氏肺孢子菌、曲霉菌的感染使患者病情更加復雜，目前仍然迫切需要更有效和更高水平的有循證醫學證據的治療方案。

綜上，MDA5陽性DM常合并RP-ILD，病死率高。Ro-52抗體陽性、病初出現呼吸衰竭是MDA5陽性DM出現RP-ILD及死亡的危險因素。及早識別、恰當的治療對降低病死率尤其重要。

本研究也存在幾個潛在的局限性。首先，本研究屬于回顧性研究具有其固有的局限性。其次，許多患者病情嚴重，無法忍受手術肺活檢或肺功能測試而未能納入足夠的數據進行深一層的分析，第三，本院為三級轉診中心，RP-ILD患病率可能被高估了使統計結果具有一定的偏倚。