細菌溶解產物膠囊聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑對穩定期慢性阻塞性肺疾病患者的應用效果

曹利靜，秦海玲，李薈蘋，任紅敏，劉方方，徐娜，王瀟，秦文婧

(河南大學第一附屬醫院 呼吸內科，河南 開封 475000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，是一種以慢性呼吸道癥狀、肺功能持續惡化為特征的臨床綜合征，具有高患病率、高病死率、高疾病負擔等特點[1]。已有研究指出，長效β2-受體激動劑(long term effect β2-receptor agonist，LABA)/吸入糖皮質激素(inhaled glucocorticoid，ICS)可明顯改善COPD患者癥狀，提升運動耐量，提高生活質量[2]。布地奈德福莫特羅粉吸入劑為LABA/ICS復合制劑，可有效減輕炎癥反應，緩解臨床癥狀。此外，細菌感染是導致COPD急性發作的主要誘因，而COPD患者免疫應答紊亂會加劇細菌感染風險[3]。細菌溶解產物膠囊可通過激活免疫系統特異性及非特異性免疫，增強機體對細菌感染免疫力[4]。但細菌溶解產物膠囊聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑在穩定期COPD治療方面的療效報道較少，鑒于此，本研究首次在布地奈德福莫特羅粉吸入劑基礎上加用細菌溶解產物膠囊，并從肺功能、免疫功能及生活質量方面探究其臨床效果。

1 資料和方法

1.1 選例與分組河南大學第一附屬醫院倫理委員會已批準本研究，選取河南大學第一附屬醫院2020年7月至2022年3月門診就診的穩定期120例COPD患者作為研究對象進行前瞻性研究。納入標準：符合COPD診斷標準[5]，晨間常有咳嗽，夜間陣咳排痰，且多為白痰；肺功能分級Ⅱ～Ⅲ級；近1個月內未服用糖皮質激素、抗生素；既往無肺部手術史；患者自愿簽署知情同意書。排除標準：其他因素所致氣流受限；造血、腎、肝功能嚴重異常；急性加重期；長期服用激素類藥物；治療依從性較差，未完成治療。根據上述納入標準研究共納入120例。按照隨機數字表法分為聯合組(n=60)、常規組(n=60)。

1.2 一般資料兩組患者性別、年齡、體重指數(body mass index，BMI)、肺功能分級等一般資料見表1，經統計分析，兩組資料具有均衡性(P>0.05)，可進行對照研究。

表1 兩組資料均衡性分析

1.3 治療方法兩組均接受預防和維持治療，包括抗感染、祛痰、平喘、減少危險因素暴露、營養均衡攝入、肺康復訓練等基礎治療。在此基礎上常規組接受布地奈德福莫特羅粉吸入劑(Astra Zeneca AB，H20140457，規格：60吸/支，每吸含布地奈德320 μg和福莫特羅9 μg)治療，每天2次，每次1吸，連續吸入3個月。聯合組給予細菌溶解產物膠囊(瑞士歐姆制藥有限公司，S20150042，規格：每粒7 mg)聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑(給藥方法同常規組)治療，每日清晨口服1粒細菌溶解產物膠囊，連服10 d，停20 d，以此類推，連續治療3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1臨床療效 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[5]評價治療效果，分為顯效(臨床癥狀消失，X線片顯示肺部病變顯著改善)、好轉(臨床癥狀明顯減輕，X線片顯示肺部病變有所好轉)、無效(未達上述標準)。顯效及好轉計入總有效。

1.4.2運動耐力、呼吸困難程度 比較兩組治療前、治療3個月后6分鐘步行試驗(6-minute walk test，6MWT)、改良的醫學研究委員會呼吸困難量表(modified Medical Research Council dyspnea scale，mMRC)[6]。6MWT：統計患者6 min內行走距離，距離越長則運動耐力情況恢復越理想。mMRC總分0～4分，分值與呼吸困難程度成正比。

1.4.3肺功能 比較兩組治療前、治療3個月后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)占預計值百分比(FEV1%)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC、殘氣量(residual volume，RV)、肺總量(total lung capacity，TLC)、RV/TLC，采用肺功能儀(德國康訊CareFusion公司，型號：Master-Screen)檢測。

1.4.4免疫功能 比較兩組治療前、治療3個月后CD4+、CD8+、免疫球蛋白G(IgG)、IgA，采用流式細胞儀[艾森生物(杭州)有限公司，型號：NovoCyte D1040]檢測CD4+、CD8+；全自動生化分析儀(德國西門子公司，型號：ADVI-A2400)檢測IgG、IgA。

1.4.5安全性 比較兩組治療期間嗆咳、惡心、咽部不適、口干等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 臨床療效聯合組總有效率高于常規組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較(n，%)

2.2 運動耐力、呼吸困難程度組內比較：治療3個月后，兩組6MWT距離長于治療前，mMRC評分低于治療前(P<0.05)。組間比較：與常規組相比，聯合組治療3個月后6MWT距離增加，mMRC評分下降(P<0.05)。見表3。

表3 兩組6MWT及mMRC評分比較

2.3 肺功能組內比較：治療3個月后，兩組FEV1%、FEV1/FVC高于治療前，RV/TLC低于治療前(P<0.05)。組間比較：治療3個月后，聯合組FEV1%、FEV1/FVC、RV/TLC改善幅度大于常規組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組肺功能比較

2.4 免疫功能組內比較：治療3個月后，兩組CD4+、IgA、IgG高于治療前，CD8+低于治療前(P<0.05)。組間比較：與常規組相比，聯合組治療3個月后CD4+、IgA、IgG升高，CD8+下降(P<0.05)。見表5。

表5 兩組免疫功能比較

2.5 安全性治療期間，聯合組出現3例惡心，2例咽部不適，1例嗆咳；常規組2例惡心，1例咽部不適，1例嗆咳。聯合組不良反應發生率為10.00%(6/60)，常規組不良反應發生率為6.67%(4/60)，兩組比較，差異無統計學意義(χ2=0.436，P=0.508)。

3 討論

調查顯示，我國40歲以上人群COPD患病率約為13.7%，總人數近1億，已經成為與糖尿病、高血壓“等量齊觀”的重大慢性疾病，造成了巨大疾病負擔[7]。COPD發生主要同患者吸入有害氣體至氣道后引發的異常炎癥反應有關，氣道慢性炎癥通過刺激氣道平滑肌使其收縮，導致氣道壁受損以及修復期間反復性出現，引起不完全可逆氣流受限狀況[8-9]。故而預防其反復發作對提高穩定期COPD治療效果意義重大。

布地奈德福莫特羅粉吸入劑由LABA、ICS相混合而成，其中前者通過與氣道中β2受體相結合，興奮氣道平滑肌及肥大細胞表面β2受體，起到擴張平滑肌、減少炎癥遞質釋放作用；后者可增強β2受體敏感性，有效避免氣道重塑，二者結合具有互補、協同效應，但仍不能阻止肺功能慢性下降趨勢[10-11]。劉迪等[12]報道，COPD發生細菌感染與機體免疫應答功能減弱有關，增強免疫應答被認為是治療COPD有效方式。臨床研究證實，COPD患者普遍存在免疫應答紊亂，表現為CD4+、CD8+的比例失調。而機體免疫應答紊亂不僅會增加COPD患者感染風險，還可誘發多種炎癥遞質釋放，加劇氣道重塑、氣道炎癥，進一步損害肺功能[13]。此外，免疫活性分子IgA、IgG也參與細菌清除過程，IgA能夠抵御細菌、病毒在呼吸上皮附著，其水平下降會增加感染風險；IgG是血清免疫球蛋白主要成分，具有調節免疫功能和抗感染作用。細菌溶解產物膠囊由金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、化膿性鏈球菌等細菌提取物組成，具有特異和非特異性免疫刺激作用，通過不斷刺激單核細胞及巨噬細胞的活性促進T淋巴細胞成熟，同時提升T淋巴細胞反應性及抗病毒干擾素活性，調節免疫應答，并能預防病原菌再次侵襲[14-15]。同時還能提高呼吸道黏膜對免疫球蛋白的分泌，加快T淋巴細胞在體內的循環，提升唾液黏膜相關上皮趨化因子的分泌，具有顯著的調節機體免疫功能的作用[16-17]。本研究發現，經治療后聯合組CD4+、CD8+、IgA、IgG改善程度均優于常規組。推測原因：布地奈德福莫特羅粉吸入劑通過改善COPD患者免疫功能，抑制炎癥因子釋放，為加快臨床癥狀改善創造有利條件，結合細菌溶解產物膠囊，對T、B淋巴細胞、巨噬細胞的刺激作用，提高機體對感染免疫力，并可增強呼吸道黏膜免疫球蛋白分泌，協同發揮作用，減輕炎癥因子對氣道損傷作用，促進機體免疫應答恢復。

COPD 急性發作可表現為肺功能迅速下降，繼而并發呼吸衰竭，機體對缺氧的耐受性下降，因此改善肺功能對患者的預后有至關重要[18-19]。本文中采用FEV1%、FEV1/FVC、 RV/TCL評價患者肺功能，采用6MWT、mMRC評估患者運動耐量。本研究發現，采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯合細菌溶解產物膠囊治療穩定期COPD患者，能提高治療效果，進一步降低mMRC評分，增加6MWT距離，改善肺功能，與曾敦煌等[20]研究結果相符。分析認為：布地奈德福莫特羅粉吸入劑具有抗炎癥細胞聚集、黏附及保護呼吸道黏膜等功能，細菌溶解產物膠囊通過刺激黏膜淋巴組織而激活免疫系統[21]，二者聯合可從增強免疫力、調控總抗氧化能力、改善肺功能等不同機制、多環節治療穩定期COPD，充分發揮各自功能，從而強化療效，促進臨床癥狀、肺功能改善，提高患者運動耐量。此外，本研究還發現，兩組不良反應發生率差異無統計學意義，可見兩者聯合不增加藥物不良反應，具有一定安全性。

綜上可知，布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療穩定期COPD能改善免疫功能，促進肺功能恢復，有效緩解病情，增強療效，提高生活質量，安全可靠。