經顱直流電刺激對孤獨癥譜系障礙兒童認知功能的影響

黃思璐，馮朋雅，李恩耀

(鄭州大學第五附屬醫院 兒童康復醫學科，河南 鄭州 450000)

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一種以社會交往障礙為核心癥狀的神經發育性疾病，且發病機制未知。根據最新的流行病學報告，我國ASD患病率已與西方國家接近，約為1%[1]，目前約有300萬孤獨癥患兒[2]，這些ASD患兒中約75%伴隨認知障礙[3]。認知障礙不僅影響記憶及學習能力，同時伴隨失語、失認、失用等臨床表現，對患兒的智力、社會適應能力等方面形成阻礙[4-5]，進而使患兒難以融入家庭和社會生活中，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。目前對ASD患兒認知障礙的治療手段主要是常規康復治療，包括應用行為分析療法、聽覺統合訓練、針灸等[6]。但對ASD患兒認知障礙的特異性治療仍在探索中。

隨著非侵入刺激技術在孤獨癥醫學領域的發展，經顱直流電刺激(transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)逐漸成為人們的研究熱點。tDCS是利用恒定電流來刺激腦組織，進而調節大腦興奮性的一種安全、無創的非侵入刺激技術[7]。廣泛應用于腦梗死后認知障礙、抑郁癥認知障礙及阿爾茨海默病的治療和康復研究[8-9]，對神經系統疾病導致的認知障礙有積極作用[1]，近些年來也逐漸應用于ASD核心癥狀的治療[10-11]，但tDCS對ASD患兒認知障礙的療效仍不明確。因此，本文利用tDCS刺激ASD患兒的背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)探討其對孤獨癥患兒認知功能的影響，以期為臨床治療ASD患兒認知障礙提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性選取自2020年10月至2022年1月在鄭州大學第五附屬醫院兒童康復科收住入院且符合納入標準的60例ASD患兒為研究對象，其中觀察組30例(經顱直流電刺激聯合常規康復治療)，對照組30例(常規康復治療)。本研究經鄭州大學第五附屬醫院倫理委員會審批通過(倫理號：Y2021063)。

1.2 診斷標準

1.2.1ASD的診斷標準 符合《美國精神疾病與診斷手冊第五版》中孤獨癥譜系障礙的診斷標準，并由專業醫生結合臨床表現綜合診斷。

1.2.2認知障礙診斷標準 患兒認知功能評估采用0～6歲兒童發育行為評估量表，發育商<70分為認知障礙，并由專業醫生結合臨床表現進行診斷。

1.3 病例選取標準

1.3.1納入標準 (1)同時符合上述2條診斷標準；(2)年齡2～6歲；(3)能夠遵醫囑完成康復訓練及康復評估；(4)受試者監護人簽署知情同意書。

1.3.2排除標準 (1)有嚴重的心肺等重要器官原發性疾??；(2)患其他神經系統疾病如腦性癱瘓等；(3)患有精神疾病，如精神分裂癥、躁郁癥等；(4)有癲癇病史。

1.3.3中止或脫落標準 (1)患兒不能耐受或出現不良反應，如頭痛、惡心、嘔吐等；(2)依從性差不能按時完成制定的康復治療；(3)患兒因自身原因退出，如轉院等。

1.4 治療方法

1.4.1對照組 接受常規康復治療。包括結構化教學(treatment and education of autistic and communication handicapped children，TEACCH)，應用行為分析療法(applied behavioral analysis，ABA)、感覺統合訓練(sensory integration therapy，SIT)和聽覺統合訓練(auditory integration training，AIT)。TEACCH每次90 min；ABA每次120 min，SIT和AIT每次均30 min。以上治療均是每日1次，每周6次，連續治療3周后休息1周，1個月為1個療程，共計6個療程(6個月)。

1.4.2觀察組 在對照組的基礎上接受tDCS治療。tDCS治療采用億邁醫療科技有限公司生產的TESO2經顱直流電療系統，治療時將陽極片放置于ASD患兒頭部左側DLPFC區域，陰極片置于對側眼眶上，刺激時間為20 min，刺激強度為1 mA，每日治療1次，每周6次，每3周休息1周，1個月為1個療程，3個療程和6個療程后分別對治療效果進行評估。

1.5 認知功能評價指標

1.5.1失匹配負波 失匹配負波(mismatch negativity，MMN)是oddball聽覺刺激模式誘發的偏差刺激與標準刺激的差異負波，一般約在150～200 ms。其中標準刺激(standard stimulus，SS)為1 000 Hz音頻、60 dB，持續時間50 ms，偏離刺激(deviation stimulus，DS)為2 000 Hz音頻、80 dB，持續時間50 ms，直至偏差刺激滿100次終止。

1.5.20～6歲兒童發育行為評估量表(兒心量表-Ⅱ)及發育商 該量表主要從大運動、精細動作、適應能力、語言、社交行為這5個方面科學測評嬰幼兒的智能發育速度。智齡是該量表5項的平均值，發育商是智齡與年齡的比值，發育商能綜合反映患者的認知發育水平，發育商評分≥85分為正常，70～85分為可疑，≤75分則表示患兒智力發育落后，認知功能較差[2]。

2 結果

2.1 兩組治療前情況比較兩組患兒在一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組治療前后兒童發育行為評估量表評分、MMN潛伏期及波幅的變化經過數據的綜合分析，相比于治療前，治療后兩組患兒的兒心量表-Ⅱ各項評分均呈增高趨勢，MMN潛伏期呈降低趨勢，波幅呈增高趨勢(P<0.05)。且兩組患兒在治療6個月時各項指標的變化相比于治療3個月更加明顯(P<0.05)。兩組患兒治療前各項指標差異無統計學意義(P>0.05)，但治療后，尤其是治療6個月后，觀察組的各項指標的變化幅度較對照組更為明顯。觀察組兒心量表-Ⅱ中的語言、社交行為、發育商評分增高(P<0.05)，觀察組MMN的潛伏期縮短水平及波幅的增高水平也較對照組的改變更為明顯(P<0.05)，但觀察組的大運動、精細動作、適應能力及智齡的增高水平相比于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 兩組患兒治療前后兒心量表-Ⅱ各項評分的變化分)

表3 兩組患兒治療前后MMN潛伏期及波幅的變化

2.3 相關性分析將治療3、6個月后MMN潛伏期及波幅變化值與兒心量表-Ⅱ各項評分的變化值做Spearman相關性分析并繪制相關性熱圖。經過數據的綜合分析，Fz、Cz導聯的MMN的潛伏期與兒心量表-Ⅱ的精細動作、適應能力、語言、社交行為、智齡和發育商水平呈負相關關系(P<0.05)，Fz、Cz導聯的MMN的波幅與兒心量表-Ⅱ的適應能力、語言、智齡和發育商水平呈正相關關系(P<0.05)。見圖1、2。

“×”為P>0.05。圖1 治療3個月后MMN波形與兒心量表-Ⅱ各項評分值的相關性

“×”為P>0.05。圖2 治療6個月后MMN波形與兒心量表-Ⅱ各項評分值的相關性

3 討論

ASD是一種以社交障礙和重復刻板行為為核心癥狀的神經發育障礙性疾病，其通常伴隨多種功能障礙。認知障礙是最常見的功能障礙之一[3]。隨著對ASD的深入研究，改善認知障礙逐漸成為治療ASD患者的突破點。tDCS是一種利用局部電流刺激調節大腦皮質特定區域神經元活動，促進神經和腦功能趨于正常化的技術，目前廣泛應用于多種疾病的治療與研究[7,9,12]，對認知功能有積極的神經調控作用[13]。

本研究采用tDCS干預ASD患兒，結果顯示，治療后兩組兒心量表-Ⅱ中各項評分呈增高趨勢，且觀察組的各項指標的增高相比于對照組更為明顯，尤其是語言、社交行為、發育商等方面。這可能與tDCS直接刺激了ASD患兒DLPFC區域有關。DLPFC參與大腦更高層次的社會、情感、溝通和認知發育過程[14]。DLPFC區域的功能受損會導致ASD患兒注意力渙散，執行能力差等癥狀[15-16]。臨床和影像學研究表明，在ASD患兒的大腦皮質存在神經興奮-抑制(E∶I)失衡現象，尤其是DLPFC區域，這種失衡阻礙了認知與情感過程中大腦信號的傳導[17-18]。之前的研究表明，在單側或雙側DLPFC施加tDCS治療后，成人ASD不僅工作記憶得到改善，語言功能也得到了明顯改善[19]，與本研究結果相一致。還有研究表明腦功能網絡異常是引起ASD各種功能障礙的機制之一，ASD患者各腦區之間的功能連接性相較于正常兒童下降，tDCS可以明顯增強各腦區之間的功能連接，改善患兒的臨床表現，如認知和社交等方面[20-21]。本研究結果也支持了這一點，tDCS治療后患兒的適應能力、語言、社交行為及智齡和發育商均較治療前有明顯好轉。以上研究表明，tDCS可以改善ASD患者DLPFC區域的功能失衡，增強各腦區間的連接性，進而有效改善ASD患兒的認知水平。

本研究還發現，治療后兩組MMN的潛伏期縮短，波幅增高，趨于正常水平。但較對照組，觀察組的MMN潛伏期縮短更為明顯，波幅升高水平也更為明顯。MMN是一種客觀評價認知功能的電生理指標，其波形異常提示大腦皮質相應局部區域認知激活功能受損[10,22]。有研究利用tDCS治療ASD患兒觀察到MMN潛伏期縮短、波幅增高，ASD患兒的認知和社交障礙得到顯著改善[4]，本研究結果與其保持一致。tDCS的作用機制之一是通過極性依賴調節神經細胞膜電位，從而改變興奮狀態[23]。Amatachaya等[24]和Gordon等[25]通過腦電圖觀察到tDCS治療ASD患者后，受刺激部位的腦電圖和大腦皮質的興奮性均發生了改變。這表明tDCS具有神經調控作用，可以通過調節神經元的興奮性，提高患者的認知水平。

此外，本研究將Fz、Cz導聯MMN的潛伏期、波幅與兒心量表-Ⅱ各項評分做Spearman相關性分析，結果顯示，MMN的潛伏期與兒心量表-Ⅱ中的智齡和發育商呈負相關，MMN的波幅和兒心量表-Ⅱ中的智齡和發育商呈正相關。根據相關性分析結果來看，ASD患者臨床癥狀的改善伴隨著MMN潛伏期的縮短和波幅的增高，MMN趨于正常水平，兩者的變化具有一致性。目前國內外關于ASD腦電活動與臨床癥狀的相關性研究較少。周妍等[26]用孤獨癥治療評估量表評定ASD患兒，并對他們的腦電數據進行采集，結果表明ASD患兒的感知覺障礙與右側前顳葉的δ波的絕對值呈正相關關系。王果[27]將ASD患兒治療前后MMN與兒心量表-Ⅱ做相關性分析，結果與本研究相似。大量的研究表明，康復治療后ASD患兒不但臨床表現得到顯著改善，MMN的波形也發生了改變[4-6]。這都表明了MMN的波形變化可能與ASD患兒的臨床癥狀之間存在相關性。

綜上所述，本研究中利用tDCS干預ASD患者DLPFC區域，治療后患兒的認知水平得到提高。tDCS有積極的神經調控作用，提高了ASD患兒的認知水平，有利于患兒恢復社會生活能力。tDCS還具有價格經濟、安全無創等優點，可以廣泛應用于臨床，具有臨床實用價值。但本研究存在一定局限性，如樣本量較少、研究時間較短等，后續將進一步分析tDCS聯合常規康復治療對ASD患兒的認知障礙的遠期療效，以獲得更有意義的研究結果。