侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療不可切除肝癌患者的效果及預后影響因素

羅磊

(鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院 肝膽胰微創(chuàng)外科，河南 鄭州 450000)

肝癌是我國常見的癌癥之一，其發(fā)病率和病死率分別位居我國惡性腫瘤的第5位和第2位[1]，嚴重威脅人民的身心健康。目前，外科手術是根治肝癌的有效手段[2]，但由于肝癌起病隱匿，約39.0%～53.6%的患者在確診時已經進展至晚期階段[3]，并伴有腫瘤的血管侵犯及肝外轉移，大部分患者在確診時無法行根治性切除手術[4]。且即使通過前期治療為患者爭取外科手術的機會，但因為晚期患者體質差，對手術耐受差，術后恢復又是患者面臨的重大挑戰(zhàn)[5]。

美國及歐洲的肝病研究學會則更傾向于靶向藥物治療，研究證明靶向治療是晚期不可切除肝癌患者有效的治療方式[6]。侖伐替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，能夠抑制血管內皮生長因子相關受體的激酶活性，目前被作為治療不可切除肝癌患者的一線靶向藥物，但其敏感性和療效在個體中存在差異[7]。研究發(fā)現，部分患者存在用藥后療效不佳或者無效。程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)屬于免疫抑制分子，卡瑞利珠單抗是PD-1抑制劑之一，是治療腫瘤的新型藥物，是近年來腫瘤免疫療法研究的熱點。其主要是通過調節(jié)免疫系統(tǒng)，使免疫細胞，如T細胞等，能夠識別腫瘤細胞，從而對腫瘤細胞起到攻擊作用，使自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤的功能，并可延長患者的生存期[8]。但是，單藥治療不可切除肝癌的效果有限，且相關研究證明，聯合治療更有優(yōu)勢[9]。本科室根據實際治療方案，回顧性總結患者的治療歷程，分析卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療不可切除肝癌的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年1月至2021年7月就診于某三甲醫(yī)院的56例晚期肝癌患者的臨床數據。男42例(75.0%)，女14例(25.0%)，年齡為(54.2±11.7)歲，合并慢性肝炎48例(85.7%)，肝硬化50例(89.3%)，靶病灶最大直徑≥5 cm 37例(66.1%)，甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)≥400 μg·L-128例(50.0%)，總膽紅素≥34 μmol·L-124例(42.9%)。本研究已得到患者及家屬的知情同意。(1)納入標準：①符合我國《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》中原發(fā)性肝癌診斷標準[10]，且屬于臨床上不可切除的肝癌[11]；②于本單位接受了侖伐替尼靶向藥物與PD-1抑制劑的聯合治療，用藥時間大于2個月；③年齡≥18歲；④符合實體瘤評判標準的可測量病灶。(2)排除標準：①臨床資料缺失；②處于妊娠期或哺乳期；③診斷為繼發(fā)性肝癌；④患有嚴重的心腦血管疾病；⑤臨床評估生存時間少于3個月；⑥治療期間放棄治療；⑦伴有器官衰竭(心、腎等)；⑧患有嚴重免疫缺陷病。

1.2 治療方法所有患者在每個周期的第1天靜脈注射卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20190027)，每日1次，每次200 mg，21 d為1個周期；甲磺酸侖伐替尼膠囊(Eisai Co., Ltd.，注冊證號H20180052)口服，每日1次，每次12 mg(患者體質量≥60 kg)或8 mg(患者體質量<60 kg)。觀察治療過程中的不良反應。每4個周期復查1次，直至疾病進展，患者無法耐受其不良反應或因其他原因退出本研究。

1.3 觀察指標

1.3.1患者生存情況 主要指標包括腫瘤總生存期(overall survival，OS)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)。OS指從研究開始至因任何原因患者死亡的時間；PFS是指腫瘤疾病患者從接受治療開始至觀察到疾病進展或者發(fā)生因任何原因死亡的時間。

1.3.2治療效果 按照實體瘤評判標準[12]，對腫瘤靶病灶進行療效評價，客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。ORR指完全緩解(complete remission，CR)和部分緩解(partial response，PR)的病例占總病例的比率；DCR是CR、PR和穩(wěn)定(stable disease，SD)的病例占總病例的比率。CR：治療后腫瘤病灶消失且持續(xù)時間1個月以上。PR：腫瘤縮小大于1/2，且持續(xù)時間在1個月以上。SD：治療后腫瘤體積縮小不超過1/2或增大不超過1/4。腫瘤進展(progressive disease，PD)：治療后腫瘤體積增加超過1/4。

1.3.3藥物不良反應 觀察治療期間是否出現疲勞，肝功能異常，白細胞減少等。

2 結果

2.1 患者生存情況不可切除肝癌患者的中位OS為17.5個月(95% CI：12.72～22.28)，12個月生存率為71.2%。PFS為7.00個月(95% CI：6.18～7.83)，6個月PFS為75.3%。見圖1、2。

圖1 患者OS

圖2 患者PFS

2.2 臨床療效治療后，56例不可切除肝癌患者中，CR 3例，PR 14例，SD 24例，PD 15例，ORR為30.4%，DCR為73.2%。

2.3 不同臨床特征肝癌患者PFS統(tǒng)計顯示，年齡<60歲、有門靜脈癌栓、癌抗原199(cancer antigen 199，CA199)≥27 U·mL-1者PFS降低，不同年齡、有無門靜脈癌栓及不同CA199水平的不可切除肝癌患者的PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 不同臨床特征肝癌患者PFS比較

2.4 影響患者預后的Cox多因素回歸分析Cox比例風險回歸模型對年齡、門靜脈癌栓、CA199、AFP、總膽紅素、腫瘤靶病灶直徑進行多變量分析，結果顯示，門靜脈癌栓是不可切除肝癌患者的獨立預后因素(P=0.036)。見表2。

表2 影響患者預后的Cox多因素回歸分析

2.5 治療安全性整個治療過程中，大部分不良反應較輕微，未觀察到因治療導致死亡的嚴重不良反應。常見不良反應為疲勞(25例，44.64%)，肝功能異常(22例，39.29%)，白細胞減少(17例，30.36%)。有16例患者出現三級及以上的不良反應，常見的為白細胞減少(5例，8.93%)、手足綜合征(3例，5.36%)。上述不良反應通過對癥處理后緩解，均未進行藥物減量。

3 討論

肝癌的外科手術治療包括肝切除和肝移植術。但由于患者確診時，病情往往已發(fā)展到中晚期，僅有20%左右的肝癌患者適合手術[13]。隨著新的治療方法和藥物的不斷問世，探索精準選擇適合轉化治療的肝癌患者、制定合理的治療方案和準確的轉化治療后手術時機將是肝膽外科醫(yī)生所面臨的重大挑戰(zhàn)。

分子靶向治療是在細胞分子學水平上針對腫瘤細胞特異性表達的分子靶點而設計的抗腫瘤藥物，通過特異性地與體內靶點結合，使腫瘤細胞發(fā)生程序性死亡[14]。盡管，近年來通過新輔助化療等方式使無法手術的患者重新獲得了手術的機會，但非手術治療(包括消融、放療、TACE、靶向、免疫治療等)仍是肝癌治療中的重點，其可以提高患者整體生活質量，延長生存期[15]。在我國肝癌診療指南中，索拉非尼和侖伐替尼是不可肝切除的晚期肝癌患者的一線靶向藥物，也是美國NCCN指南中肝癌非手術治療中推薦的ⅠA類藥物[16]。但研究發(fā)現，在疾病進展風險等方面的差異，侖伐替尼優(yōu)于索拉非尼[10]。也有試驗指出，侖伐替尼聯合PD-1抑制劑在晚期肝癌的治療中，可能療效更佳、不良反應更少[17]。卡瑞利珠單抗作為PD-1抑制劑之一，其聯合其他化療藥物治療霍奇金淋巴瘤效果良好[18]，在腹膜間皮細胞的惡性腫瘤[19]和食管癌[20]等中表現出了較好的治療效果，且蘇珂等[21]的研究顯示，肝動脈化療栓塞聯合卡瑞利珠單抗治療中晚期肝細胞癌的療效確切，可延長患者的OS和PFS，其中PSM前多因素分析顯示，單藥卡瑞利珠單抗是患者預后較差的影響因素之一。

甲胎蛋白是一種糖蛋白，自20世紀60年代中期，科學家發(fā)現這種與腫瘤相關的胎兒蛋白以來，AFP已被廣泛應用于臨床[20]。目前，AFP是臨床肝癌篩查工作中最常用的腫瘤標志物[22]。CA199主要來自人體內的腺癌細胞，目前也常用于消化道腫瘤的早期篩查。CA199是人體中一類和腫瘤表達相關的糖類抗原，分布于人的消化系統(tǒng)，如腸道、肝臟、膽囊等，常用來輔助診斷惡性消化道腫瘤[23]。有研究認為，肝癌患者血清中CA199的升高機制是機體內腫瘤病灶破壞肝臟組織，導致肝細胞壞死、破裂，進而釋放腫瘤標志物進入血液，也可能是由于基因突變和抗原表達異常[24]。這些都表明，CA199可能與腫瘤的發(fā)生、進展息息相關。

目前，對于腫瘤有效性的評價主要依賴實體瘤療效評價標準，但僅通過測量腫瘤直徑變化評估治療效果，忽略了治療后腫瘤內部存在壞死的情況，所以美國肝臟疾病協會引入增強CT或MRI來評價腫瘤區(qū)域及壞死區(qū)域[25]。本研究結果顯示，經過治療，患者的中位OS為17.5個月，12個月生存率為71.2%，PFS為7.00個月，6個月PFS為75.3%。其中CR 3例，PR 14例，SD 24例，PD 18例，ORR為30.4%，DCR為73.2%，治療效果滿意。在預后分析方面，年齡≥60歲的患者PFS明顯增加，可能與老年患者腫瘤生長緩慢有關。而CA199高水平患者的PFS明顯降低，表明CA199可能與癌癥患者的預后有關，與陳點點等[26]的研究結果一致。Cox回歸分析顯示，門靜脈癌栓是不可切除肝癌患者的獨立預后因素。分析原因，癌細胞的脫落形成癌細胞小團體，堵住門靜脈，成為門靜脈癌栓，短時間內便會引起門靜脈高壓、肝衰竭、肝腹水等，甚至造成死亡。本研究治療過程中患者的不良反應均較輕微，經藥物治療后癥狀緩解。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療不可切除肝癌患者效果滿意，可以達到完全緩解，不良反應發(fā)生率較低，但本次研究為單中心研究，樣本量較小，以后可以開展多中心、大樣本量的相關研究，更好地指導臨床，讓更多患者受益。