阿替普酶靜脈溶栓治療后老年腔隙性腦梗死患者發生出血性轉化的影響因素

高麗

(河南省直第三人民醫院 內科，河南 鄭州 450000)

腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)為常見腦血管疾病，在全部新發腦梗死中占比20%～30%，治療時間窗內進行阿替普酶靜脈溶栓是目前臨床治療LI的首選方案[1]。阿替普酶靜脈溶栓可有效促進LI患者腦血管再通，但溶栓后易出現出血性轉化(hemorrhagic transfor-mation，HT)，其發生率達3.5%～22.7%，影響阿替普酶靜脈溶栓效果。此外，HT可加大LI患者不良轉歸風險，影響病情恢復，增加患者病死率[2]。HT多無特異性表現，需經影像學檢查診斷，但其可發生于LI任何階段，影像學診斷受限，因此探究LI患者HT發生的影響因素對臨床治療具有現實指導意義。本研究選取河南省直第三人民醫院收治的157例LI患者，旨在分析其經阿替普酶靜脈溶栓后發生HT的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2021年12月收治的60例老年LI患者，男33例，女27例；年齡61～76歲，平均(68.07±3.46)歲，本研究經河南省直第三人民醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：符合LI相關診斷標準[3]；年齡>60歲；經腦部MRI、CT等檢查確診；符合阿替普酶靜脈溶栓指征；LI發病在4.5 h內，于河南省直第三人民醫院行阿替普酶靜脈溶栓治療；患者及家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：LI發病前有顱內出血史或影像學檢查發現顱內出血灶；凝血功能異常；存在急慢性感染性疾病；近期有抗血小板治療史；存在嚴重顱腦創傷、肝腎器質性病變、惡性腫瘤等；伴有認知、精神障礙。

1.3 治療方法于發病4.5 h內給予LI患者注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，SJ20160054)靜脈溶栓，根據體重0.9 mg·kg-1·d-1給藥，總量<90 mg·d-1；先靜脈推注10%劑量(1 min內)，剩余90%劑量靜脈滴注(60 min內)；溶栓前、溶栓24 h內維持收縮壓<180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓<100 mmHg，必要時進行藥物降壓干預。

1.4 HT評估方法LI患者發病后首次頭顱MRI或CT未發現出血，溶栓24 h后及后續影像學檢查發現梗死灶遠隔部位或梗死灶內出血。根據阿替普酶靜脈溶栓是否發生HT分為發生組、未發生組。

1.5 資料收集收集LI患者性別、年齡、高血壓史、高脂血癥史、2型糖尿病史、吸煙史、飲酒史、發病至溶栓治療時間及入院時神經功能缺損、血小板計數、嗜酸性粒細胞數、腦白質病變、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、D-二聚體等資料。其中神經功能缺損以美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評估，計分0～42分，分值越高說明神經缺損越嚴重。溶栓24 h后采集5 mL患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗法測定血清D-二聚體水平，采用乳膠免疫比濁法檢測血清CRP水平。

2 結果

2.1 阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發生HT的單因素分析將60例LI患者根據阿替普酶靜脈溶栓是否發生HT分為發生組(n=15)、未發生組(n=45)。兩組年齡、性別、高血壓史、高脂血癥史、2型糖尿病史、入院時血小板計數、吸煙史、飲酒史、發病至溶栓治療時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組入院時NIHSS評分、嗜酸性粒細胞數、腦白質病變、CRP、D-二聚體相比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發生HT的單因素分析

2.2 阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發生HT的logistic回歸分析以是否發生HT為因變量，患者入院時NIHSS評分、嗜酸性粒細胞數、腦白質病變、CRP、D-二聚體為自變量，自變量賦值見表2(入院時NIHSS評分、嗜酸性粒細胞數、SOD、TNF-α、S100-β以60例的平均值為界：≤平均值=1，>平均值為2)。logistic回歸分析結果顯示，入院時NIHSS評分(>11.88分)、嗜酸性粒細胞數(≤0.17×109L-1)、腦白質病變(中重度)、CRP(>9.21 mg·L-1)、D-二聚體(>2.75 mg·L-1)為阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發生HT危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值

表3 阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發生HT的logistic回歸分析

2.3 logistic回歸模型對阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發生HT的預測價值用logistic回歸模型統計分析數據集，得到阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發生HT的預測概率P。根據預測值和真實值繪制ROC曲線，結果表明，曲線下面積為0.891(95% CI：0.817～0.971)，敏感度為86.32%，特異度為84.14%。

3 討論

阿替普酶靜脈溶栓是再通LI患者閉塞血管的首選治療方案，可通過刺激纖溶酶原、促纖維蛋白溶解，改善腦組織局部血液灌注，發揮挽救神經元損傷作用[4]。但有研究表明，阿替普酶靜脈溶栓后出現HT的病死率達50%～80%，嚴重威脅LI患者生命健康，限制了溶栓治療應用[5]。因此，探究阿替普酶靜脈溶栓后HT發生的危險因素逐漸成為臨床研究重點。

本研究logistic回歸分析結果顯示，入院時NIHSS評分(>11.88分)、嗜酸性粒細胞數(≤0.17×109L-1)、腦白質病變(中重度)、CRP(>9.21 mg·L-1)、D-二聚體(>2.75 mg·L-1)為阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發生HT危險因素。經分析，NIHSS評分較高多提示大面積水腫、腦梗死、神經功能缺損嚴重，血管壁通透性增加，血管受壓缺血，不易建立側支循環，加大再灌注后HT發生風險[6]。陳蓓蕾等[7]研究顯示，入院NIHSS評分>14分患者溶栓后HT發生概率明顯升高，與本研究結果相似。LI發生后機體因缺血造成內皮細胞基膜降解、損傷，神經結構與功能受損，血腦屏障異常，血液內血細胞等成分滲出，促使HT發生；此過程中嗜酸性粒細胞作為核心免疫細胞，參與變態反應、免疫反應，在內皮細胞生長因子作用下可發揮神經保護功能，直接促血管生成[8]。腦白質病變破壞腦白質纖維，導致脫髓鞘改變，神經元功能、肢體控制、運動功能障礙，加之神經纖維受損；中重度腦白質病變溶栓后神經、運動功能恢復較差[9]。此外，腦白質束中斷、神經細胞增生、神經網絡缺失等可能誘發認知障礙[10]。LI發生后，腦組織白質纖維重組、腦損傷自我修復在缺血缺氧性損傷復舊過程中發揮重要作用[11]。邱如琰等[12]研究中亦持相同觀點，表示白質纖維形態直接影響機體神經系統修復。有研究發現，血清CRP水平升高對溶栓后發生HT風險具有一定預測價值，可能和血管壁損傷、再灌及通透性顯著改變有關[13-14]；同時D-二聚體是腦血管疾病常用診斷指標，主要原因為腦梗死患者機體凝血機能失恒，激活纖溶系統，降解纖維蛋白，釋放大量D-二聚體至血清，導致機體D-二聚體水平顯著上升[15]。

此外，本研究采用logistic回歸模型統計分析數據集，預測LI患者發生HT的敏感度為86.32%，特異度為84.14%，對預防HT發生、改善LI患者預后具有積極意義。因此，對于入院時NIHSS評分較高、嗜酸性粒細胞數較低、中重度腦白質病變等血液生化指標異常等LI患者，臨床應謹慎選擇阿替普酶靜脈溶栓，且治療過程中重視相關指標水平監測，積極預防HT發生。

綜上所述，LI患者阿替普酶靜脈溶栓后發生HT受NIHSS評分、嗜酸性粒細胞數、腦白質病變、CRP、D-二聚體等多種因素影響，以相關因素為臨床參考，對患者進行綜合評估、針對性干預，有利于預防HT。