伴中樞神經系統侵犯的老年Ph+急性淋巴細胞白血病長期帶瘤生存1例報告并文獻復習

趙藝潔，王莉，王勇奇，李子夜，魏旭東，符粵文

(1.鄭州大學附屬腫瘤醫院 血液科，河南 鄭州 450008；2.河南省醫學科學院，河南 鄭州 450003)

費城染色體陽性(Ph+)急性B淋巴細胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL)是一組預后不良的疾病，且易伴發中樞神經系統白血病(central nervous system leukemia，CNSL)，老年Ph+B-ALL患者治療難度大，并發癥多，傳統化療耐受差，感染風險高，緩解率低，合并中樞神經系統侵犯時生存率明顯降低。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的應用已極大改善患者生存率，但如何提高老年Ph+ALL患者生存期、改善其生活質量仍需進一步探索。現報道1例老年Ph+B-ALL合并中樞神經系統白血病長期存活患者，并對相關文獻進行復習。

1 病例資料

患者，男，75歲，2018年6月因“間斷發熱1個月余”就診，血常規：白細胞計數 75.8×109L-1，血紅蛋白143 g·L-1，血小板計數59×109L-1。骨髓檢查：骨髓增生明顯活躍，原始、幼稚淋巴細胞占73.6%。流式細胞術免疫分型：原始、幼稚B淋巴細胞比例明顯增多，CD45弱陽性細胞群占有核細胞總數約30%，為原始、幼稚B淋巴細胞，其免疫表型主要表達CD33、CD18、CD38、CD10、CD19、HLA-DR，部分表達CD34、CD7，符合急性B淋巴細胞白血病免疫表型。融合基因篩查結果：BCR-ABL(p210)陽性，BCR-ABL占ABL的百分比為28.9%。腹部超聲：肝、脾未見明顯異常。明確診斷為Ph+B-ALL。給予患者醋酸潑尼松片預治療后給予減低劑量VDCLP(長春新堿+柔紅霉素+環磷酰胺+左旋門冬酰胺酶+潑尼松)方案聯合伊馬替尼治療，期間復查骨髓檢查示幼稚淋巴細胞6%。化療中性粒細胞缺乏期患者合并肺部感染，給予積極抗感染治療后感染控制。院外規律口服伊馬替尼治療。間斷復查血常規均未見明顯異常。2019年11月復查骨髓：原始、幼稚淋巴細胞占69.2%，可檢測殘留病(measurable residual disease，MRD)提示異常幼稚B淋巴細胞占24.47%，BCR-ABL(p210)為90.18%，給予低強度VDCP方案聯合伊馬替尼治療后骨髓達完全緩解(complete remission，CR)。后復查MRD提示異常幼稚B淋巴細胞占0.28%，BCR-ABL(p210)為5.77%，患者拒絕化療，院外規律服用伊馬替尼。2020年3月因“頭暈，活動后胸痛”第3次入院，骨髓檢查提示CR，腦脊液流式檢測提示異常幼稚B淋巴細胞占78.58%，診斷為CNSL。給予低強度CAM(環磷酰胺+阿糖胞苷+巰嘌呤)方案，更換伊馬替尼為達沙替尼(每日100 mg)，骨髓造血恢復后給予腰椎穿刺三聯鞘注(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)2次，腦脊液流式檢測恢復正常，BCR-ABL(p210)為0.029%。2020年7月15日復查腦脊液免疫表型可見3.6%異常幼稚B淋巴細胞，鞘注化療藥物2次緩解，7月20日腦脊液流式未見異常幼稚B淋巴細胞，繼續給予達沙替尼靶向治療。其間骨髓持續CR。2021年12月14日，患者再次因“頭痛”入院，復查骨髓象提示CR，腦脊液流式檢測示異常幼稚B淋巴細胞占54.21%，BCR-ABL(p210)為0.18%，行腰穿鞘注治療CNSL，常規三聯藥物鞘注后即獲緩解，院外規律服用達沙替尼(每日100 mg)。2022年5月23日再次來院，骨髓檢查提示CR，腦脊液流式檢測提示異常幼稚B淋巴細胞占10.68%，常規三聯鞘注并給予達沙替尼治療，后復查腦脊液流式檢測提示未見異常白細胞，BCR-ABL(p210)為0.040%。現患者一般情況可，生活質量較高。

2 討論

Ph+ALL是成人ALL中常見的類型，約占成人ALL的25%～30%，其發病率隨年齡增長而增加。t(9；22)(q34；q11)染色體易位形成BCR-ABL融合基因，編碼具有酪氨酸激酶活性的p210或p190蛋白是其致病關鍵。免疫學分型以B-ALL常見，常伴CD34和髓系抗原CD33、CD13共表達。臨床特征表現為年齡偏大、高白細胞計數、常累及中樞神經系統，易伴有肝脾淋巴結腫大等。Ph+ALL患者中老年患者(>65歲)比率達25%～40%，然而老年患者大多無法耐受藥物毒性，導致早期誘導治療病死率高，姑息治療5 a生存率低于10%[1-2]。

CNSL傳統治療方案主要包括鞘內藥物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)化療、放射治療以及大劑量全身化療，但多數患者療效不佳，易復發，獲得長期生存者較少[3-4]。Ph+ALL伴CNSL的患者5 a總生存期(overall survival，OS)僅為17%[5-6]。該例高齡Ph+B-ALL患者初診時白細胞計數高，BCR-ABL(p210)融合基因陽性，提示預后不良。伊馬替尼聯合低劑量化療誘導治療后獲得CR。后侵犯中樞神經系統，伊馬替尼耐藥，更改為二代TKI達沙替尼，配合三聯藥物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)鞘注治療CNSL，獲得CR。后患者CNSL多次復發，達沙替尼聯合鞘注治療獲緩解，患者已高質量生存長達5 a。Porkka等[7]報道14例伊馬替尼耐藥后應用達沙替尼治療CNSL患者，11例得到持久改善，其中7例CNSL體征及腦脊液中白血病細胞完全消失。部分患者腦脊液中達沙替尼水平高于伊馬替尼，說明達沙替尼可更好地透過血腦屏障，有效抑制CNS內白血病細胞增殖，產生抗白血病效應。此外，小鼠顱內白血病模型亦證實達沙替尼透過血腦屏障可抑制CNSL。文獻報道1例Ph+ALL伴CNSL患者，伊馬替尼、大劑量化療、頭顱放療、鞘內利妥昔單抗治療失敗后應用達沙替尼治療，取得良好效果[8]。可見達沙替尼的良好治療效果與其能克服腫瘤細胞耐藥性并且能進入CNS有關。

目前針對老年患者的誘導治療主要傾向于TKI聯合低強度化療或TKI單藥誘導治療，否定強化化療的作用。兩項隨機研究評價強化誘導治療方案(hyper-CVAD)和低強度化療聯合TKI誘導治療對患者早期獲得CR的影響，結果顯示降低強度的誘導方案CR率更高(98.5%比91%)，5 a無事件生存率(event free survival，EFS)亦有優勢(42%比32%)。這與強化誘導導致的早期高病死率相關[9]。一項納入71例老年患者的研究顯示達沙替尼聯合低強度化療誘導治療CR率為94%，5 a OS為36%，無復發生存率(relapse free survival，RFS)為28%，EFS率為27%[10]。法國一項研究顯示，與未接受TKI誘導患者相比，早期加用TKI生存率和無復發生存率均較高(1 a RFS為58%比11%)[11]。后相繼有文獻支持老年Ph+ALL采用TKI聯合低強度化療誘導治療的益處[12-13]。該例患者TKI聯合低劑量化療誘導，后TKI維持治療，其間無嚴重并發癥。

老年患者TKI的應用應基于療效評價及突變引起的藥物耐藥進行選擇。伊馬替尼屬于一代TKI，BCR-ABL激酶結構域點突變導致伊馬替尼的耐藥性正在增加，約50%成人患者出現復發，長期接受伊馬替尼治療的患者因藥物對腦脊液滲透性差較易發展為CNSL[14]。對于二代TKI達沙替尼，可抑制除T315I、F317L、V299L突變外SRC激酶及BCR-ABL激酶等突變引起的白血病克隆性增殖，相較伊馬替尼，達沙替尼對BCR-ABL激酶結構域ATP結合位點親和力更高，體外活性更強[7,15-16]。EWALL-PH-01研究評估71例老年患者應用達沙替尼聯合低強度化療，后續達沙替尼持續治療，CR率為94%，24%的患者達完全代謝緩解，5 a OS率為36%[10]。帕納替尼作為三代TKI，對T315I突變具有活性，一項前瞻性試驗中，帕納替尼聯合潑尼松治療Ph+ALL老年患者的安全性被證實，44例患者完全血液學緩解率為95.5%，完全代謝緩解率達46%，比達沙替尼等其他TKI藥物使患者達到更深層次的反應[17-18]。

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是治愈成人ALL的唯一選擇，但老年患者因基礎情況差無法耐受清髓預處理(myeloablative conditioning，MAC)，移植相關死亡率較高。減低劑量預處理(reduced intensity conditioning，RIC)allo-HSCT也是一種選擇。一項納入576例患者(年齡≥45歲)的研究結果顯示，與標準MAC相比，RIC可降低非復發死亡(nonrelapse mortality，NRM)率[(17±7)%比(27±4)%]，但復發風險較高，然而OS率[(40±9)%比(47±5)%]具有可比性[19]。

對復發難治性老年ALL，細胞免疫治療及靶向治療有獨特優勢。一項針對老年ALL的Ⅱ期試驗研究結果顯示，Inotuzumab ozogamicin聯合低強度化療方案可使老年患者耐受，并有較好的緩解率及OS(CR率達98%，3 a OS達56%)[20]。納入326例ALL患者的Ⅲ期研究結果顯示，Inotuzumab ozogamicin與ALL標準治療相比完全緩解率更高，無進展生存期及總生存期都有更好的優勢[21]。此外，與標準化療相比，Blinatumomab可顯著改善誘導緩解率及OS率。一項針對復發難治老年(年齡≥55歲)Ph+ALL的Ⅱ期研究結果顯示，CR率達35%，MRD反應率達86%[22]。研究表明，Blinatumomab對ALL的治療反應與年齡相關性不強，在OS率及無復發生存率方面無明顯年齡差異(年齡≥65歲CR率為56%，年齡<65歲CR率為46%)，且老年患者耐受性良好[23]。目前老年患者接受嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)-T細胞免疫治療例數較少，納入8例60歲以上老年ALL研究結果顯示CR率達75%，且反應良好[24]。同樣，另一項接受CAR-T治療的4例老年患者均獲得MRD陰性的完全緩解[25]。

該例高齡Ph+B-ALL患者初診時白細胞計數高，BCR-ABL(p210)融合基因陽性，提示預后不良。伊馬替尼聯合低劑量化療誘導治療后獲得CR。后中樞神經系統侵犯，伊馬替尼耐藥，更改為達沙替尼，配合三聯藥物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)鞘注治療CNSL，獲得CR。后患者CNSL多次復發，達沙替尼聯合鞘注治療可獲得緩解，患者已高質量生產達5 a。

對于該例患者反復CNSL后仍能長期生存，綜合分析其原因可歸納為以下幾點：初診后及時給予可耐受劑量的化療藥物進行誘導治療；選擇了可克服耐藥并能通過CNS的達沙替尼；考慮該例患者白血病細胞對TKI聯合低強度化療方案敏感，能夠迅速減少白血病細胞負荷。該患者目前正長期隨訪中。

綜上所述，TKI聯合低強度化療有利于提高老年Ph+ALL患者早期緩解率，常規TKI維持治療即可獲高質量生存，對于復發難治CNSL，該方案仍安全有效。此外，RIC allo-HSCT也應是老年患者有希望的替代治療，新型細胞免疫治療是極有前景的無化療治療手段，需要更多臨床試驗提供指導。