丙泊酚導致圍手術期神經認知障礙機制的研究進展*

田 雅 綜述，戴中亮審校

(暨南大學第二臨床醫學院，廣東 深圳 518020)

圍手術期神經認知障礙(PND)是麻醉和(或)手術引起的常見神經精神并發癥，隨著年齡增長，發病率也越來越高，嚴重威脅患者，尤其是老年人的生活質量[1-2]。隨著當今外科手術及麻醉學的發展，PND在全世界受到越來越多的關注。丙泊酚是一種短效靜脈全身麻醉劑，其主要在肝臟中迅速代謝，通過尿液排泄，停藥后患者可較快恢復意識，無明顯的蓄積作用[3]。目前在臨床中常用于全身麻醉誘導維持、外科手術及診斷時的清醒鎮靜，以及重癥監護患者輔助通氣治療時的鎮靜[4]。近年來大量研究表明，丙泊酚能夠導致PND[5-6]。因此，本文對丙泊酚導致PND機制的研究進展進行綜述。

1 PND的概況

2018年，多學科專家組在手術和麻醉相關認知改變的命名建議中推薦使用“圍手術期神經認知障礙(PND)”這一術語來描述患者圍手術期的認知功能改變。PND包括術后認知功能障礙(POCD)和術后譫妄(POD)[7]。PND是一種以記憶力受損、信息處理能力下降和注意力降低等為特征的并發癥，同時伴隨著情緒和個性的變化。越來越多的研究證實，PND與日常活動減少、增加對社會支持的依賴及死亡率增加有關[8]。PND的嚴重程度因人而異，認知功能的變化可能持續幾天、幾個月或幾年，多數患者認知功能的改變是短暫的，可以恢復到正常水平，但仍然有少部分患者的認知功能改變可以持續較長時間，甚至有進一步惡化的可能[7，9]。長期存在的PND可損害患者生存的持久性。目前診斷PND沒有統一的標準，主要依靠神經心理學測試量表進行評估，包括建議精神狀態檢查(MMSE)、蒙特利爾認知評估(MoCA)、韋氏成人智力量表(WAIS)等[10]。PND是手術麻醉后常見的并發癥，隨著持續時間的延長，將會影響患者術后恢復質量，延長住院時間，給家庭和社會帶來嚴重的經濟負擔，已然成為當今社會日趨嚴重的醫學問題和社會問題。

2 丙泊酚對PND的可能影響機制

2.1丙泊酚對Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白(Aβ)的影響 Tau蛋白屬于微管相關蛋白家族，主要在中樞神經系統的神經元中表達，微管蛋白緊密結合作為微管組裝的亞基，進而形成微管[11]。大多數微管處于動態組裝和去組裝狀態，在維持細胞形態、軸突物質運輸等方面至關重要,Tau蛋白的異常磷酸化破壞了這一過程，因此可能導致突觸傳遞功能障礙及神經元死亡[12]。ZHENG等[13]建立丙泊酚麻醉大鼠模型，發現大鼠海馬中磷酸化的Tau蛋白(p-Tau)表達更高，海馬中糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、細胞周期蛋白D1(CyclinD1)、c-caspase-3蛋白和mRNA表達均上調,由此認為丙泊酚誘導大鼠認知功能障礙可能與Tau蛋白的過度磷酸化有關，導致神經元細胞重新進入細胞周期，繼而引發細胞凋亡。HUANG等[14]研究表明，持續暴露于丙泊酚的大鼠通過激活GSK-3β和蛋白磷酸酶2A(PP2A)機制誘導海馬Tau蛋白過度磷酸化，進而影響認知功能。有研究表明，肥胖大鼠在丙泊酚暴露后可引起海馬神經細胞凋亡、β-catenin核轉位增加及Tau蛋白磷酸化顯著增加，從而損傷認知功能[15]。淀粉樣前體蛋白(APP)及其裂解產物Aβ在突觸、記憶喪失、細胞凋亡中發揮重要作用，APP是一種廣泛存在于全身組織細胞上的單次跨膜蛋白，其經蛋白酶裂解后會產生具有毒性作用的Aβ，Aβ影響神經傳遞、軸突運輸、信號級聯、細胞器功能等，導致突觸丟失和神經遞質釋放功能障礙[16-17]。有文獻表明，早期母體大鼠接受丙泊酚全身麻醉可促使Aβ及白細胞介素1β(IL-1β)積累，進而導致子代大鼠大腦發育不良，記憶功能受損[18]。陳嫻等[19]研究指出,麻醉劑量丙泊酚可以損害高血脂老年大鼠空間學習記憶能力，其機制可能與Aβ聚集密切相關。綜上所述，丙泊酚促使Aβ沉積及Tau蛋白磷酸化，對認知功能產生影響。

2.2丙泊酚對海馬突觸可塑性的影響及可能機制 突觸可塑性是指神經元突觸連接長時間改變的能力，是神經元間信息傳遞的重要生理調控機制[20]。長時程增強作用(LTP)作為突觸可塑性的研究模型和細胞基礎，也是海馬學習和記憶形成的機制，取決于神經元細胞內鈣離子濃度增加,進而激活多種酶信號級聯途徑[21]。研究表明，丙泊酚可抑制海馬CA1區LTP，抑制海馬區突觸可塑性的產生，導致學習記憶功能減退[22]。突觸結構的變化是突觸可塑性改變的重要指標，p38MAPK-MK2信號通路通過控制AMPA受體(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體)轉運和樹突棘形態而影響突觸可塑性,這種信號傳導的破壞可能在介導中樞神經系統認知功能障礙中起重要作用[23]。有研究指出，多次丙泊酚暴露會導致持續性的神經元凋亡，突觸缺失和長期的認知障礙[24]。丙泊酚通過抑制環腺苷酸反應元件結合蛋白(CREB)的激活，降低海馬中腦源性神經營養因子(BDNF)和Bcl-2促生存因子的轉錄，誘導未成熟海馬神經元凋亡，降低神經元細胞活力[25-26]。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經系統中一種重要的抑制性神經遞質，GABA受體至少有3種類型：離子型通道GABA-A、GABA-C受體及代謝型GABA-B受體。丙泊酚的作用靶點主要是海馬CA1區神經元GABA-A受體的β3亞基,導致細胞膜對氯離子的通透性增加,產生抑制性突觸后電位(IPSP)，繼而引起神經元抑制[27-28]。N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)包括 NMDAR1(NR1)、NMDAR2(NR2A-D)及 NMDAR3(NR3A-B),是離子型谷氨酸受體的一個亞型，在神經系統發育過程中發揮重要的生理作用，是學習記憶過程中突觸傳遞可塑性的重要機制[29-30]。最近研究表明，孕中期大鼠實施丙泊酚麻醉可致子代大鼠前額皮質NMDAR亞單位NR1、NR2A、NR2B及代入突觸后致密蛋白-95(PSD-95)表達均降低，神經細胞凋亡增加及增殖減少,同時減少海馬CA1和CA3錐體神經元樹突分支的數量和長度，繼而影響突觸可塑性，提示丙泊酚可通過下調發育期大腦海馬細胞NMDAR不同亞基的表達，產生神經毒性[31]。由此看出，丙泊酚抑制海馬區突觸可塑性的產生，從而影響認知功能。

2.3丙泊酚對線粒體膜通透性及膜電位影響導致認知功能障礙 線粒體是一種具有2層膜的細胞器，是真核生物進行能量代謝的主要場所，在細胞增殖、凋亡、維持氧化還原狀態等方面起著重要作用[32]。在各種凋亡信號作用下，線粒體會發生結構及功能變化，線粒體通透性轉換孔開放過度，導致膜電位下降、跨膜電位損耗，引起各種凋亡因子從線粒體釋放到細胞質中，啟動凋亡程序,最終引起細胞凋亡[33]。梅靜等[34]研究表明，孕早期大鼠丙泊酚暴露后子代大鼠海馬神經元及線粒體數量減少，出現線粒體空泡,損害子代大鼠學習和記憶功能。同樣，孫茫[15]研究表明，肥胖情況下丙泊酚暴露大鼠線粒體形態腫脹、空泡樣變性，甚至破碎，抗凋亡指標Bcl-2/Bax值進一步降低，海馬細胞凋亡顯著增加，繼而損傷認知功能。線粒體膜電位是線粒體活性指標，在腺苷三磷酸(ATP)產生、氧化還原、信號轉導和代謝等方面發揮重要作用[35]。線粒體膜內外的電勢差改變是引起神經元凋亡的重要環節[36]。研究表明，丙泊酚通過線粒體膜電位的損耗、線粒體氧化磷酸化功能障礙等機制促進了caspase-9和caspase-3等激活，繼而激活細胞凋亡通路[37]。在全身麻醉和手術的強應激后，氧自由基的產生加快，超高的氧化應激水平使神經元線粒體膜通透性轉換孔保持持續開放狀態，線粒體膜電位下降，影響線粒體功能、自由基產生和神經元凋亡，導致POCD[38-39]。上述研究表明，丙泊酚通過影響線粒體膜通透性及膜電位等途徑，導致認知功能障礙。

2.4丙泊酚通過細胞自噬途徑影響認知功能 自噬是一種保守的細胞內過程，主要對蛋白質和細胞器等大分子物質封裝并運送到溶酶體中進行降解[40]。有研究表明，細胞自噬不僅對神經健康至關重要，而且對發育和神經退行性變過程有直接影響[41-42]。因此，細胞自噬在大腦細胞穩態的維持中起著至關重要的作用。自噬是細胞自我防御和應激調控的重要機制，能在細胞穩態、衰老、免疫、腫瘤發生及神經退行性疾病等多種生理病理過程中發揮重要作用[43-44]。常成等[45]研究發現，丙泊酚麻醉使新生大鼠海馬LC3B和Beclin-1表達上調,逃避潛伏期延長,目標象限停留時間百分比降低。因此，丙泊酚麻醉導致新生大鼠遠期認知功能障礙的機制可能與其促進海馬神經元自噬有關。在另一項研究中表明，丙泊酚麻醉4 h后可通過抑制海馬自噬而顯著影響認知功能[46]。最近有研究指出，丙泊酚可以抑制HT22細胞的活性，增加乳酸脫氫酶釋放和caspase-3活性，誘導細胞凋亡和自噬，進而導致長期的神經認知障礙[47]。由此看出，丙泊酚通過調控細胞自噬，進而影響認知功能。

3 小結與展望

丙泊酚與PND有著密切的關系，丙泊酚可以通過誘導Tau蛋白的過度磷酸化、抑制海馬區突觸可塑性的產生、引起跨膜電位損耗、調節細胞自噬等途徑導致PND。因此，在臨床工作中，臨床麻醉醫生應該根據患者個體化的情況，使用最低有效劑量的麻醉藥物，將不良反應降到最低。目前，對認知功能障礙研究多集中于動物試驗，臨床人體試驗較少，今后應開展更多的臨床研究，為預防PND發生及發展提供更強有力的證據。本文僅從丙泊酚影響PND機制進行探討，然而在臨床中，影響PND的因素有很多，如高齡、手術類型、既往基礎疾病史等。患者進行手術治療，往往合并病理生理的改變，同時麻醉中不止使用丙泊酚單一藥物，復合麻醉對PND的影響還有待探討研究。未來有待于開展進一步的研究，最終闡明，丙泊酚對PND的具體機制，從而制定有效的干預和防治措施,改善患者預后及生存質量。