替諾福韋與產后聯合免疫阻斷HBV母嬰傳播的有效性及安全性

吳飛霞 孫立琪 董曉暉 張弦 張彬

[摘 ? 要] ? 目的：觀察HBV高病毒載量孕婦服用替諾福韋（TDF）與產后新生兒乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）、乙肝疫苗聯合免疫阻斷慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母嬰傳播的有效性和安全性。方法：慢性HBV感染（HBsAg陽性）孕婦100例，根據血清HBV DNA水平分為高病毒載量組（≥5.30 lg IU/mL）21例，低病毒載量組（＜5.30 lg IU/mL，但高于檢測下限）28例和低于檢測下限組（＜1.70 lg IU/mL）51例。高病毒載量組孕婦在妊娠28周至分娩結束前予以TDF抗HBV治療；所有嬰兒在出生12小時內完成乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗聯合免疫，其后按計劃接種乙肝疫苗。比較3組HBV母嬰傳播阻斷效果，觀察TDF用藥的安全性。結果：高病毒載量組分娩前HBV DNA 4.61（3.96，5.86）lg IU/ mL明顯低于用藥前7.98（7.75，8.12）lg IU/mL，差異有統計學意義（P＜0.05）。高病毒載量組有1例嬰兒在7月齡發生HBV感染，HBV母嬰傳播阻斷失敗率4.7%，而低病毒載量組和低于檢測下限組嬰兒未發生產后HBV感染，3組阻斷失敗率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。分娩前3組ALT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組孕婦剖宮產率、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產后出血等并發癥發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。3組均無胎兒窘迫、先天畸形及低體重兒，3組間新生兒出生體重、胎齡和5 min Apgar評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：高HBV DNA載量孕婦服用替諾福韋，聯合新生兒乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯合免疫，可有效阻斷HBV母嬰傳播，安全性良好。

[關鍵詞] ? 慢性乙型肝炎；高HBV病毒載量；母嬰阻斷；替諾福韋；免疫預防

[中圖分類號] ? R512.6+2 [文獻標志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.06.005

2016年5月世界衛生組織提出到2030年消除包括乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒性肝炎目標[1]。由于乙型肝炎疫苗的廣泛接種，新感染HBV患者數量有所減少。然而，HBV傳播的主要途經是妊娠期和圍產期的母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）[2]，90%～95%胎兒、嬰兒感染HBV后可轉為慢性HBV感染，因此預防HBV母嬰傳播，是降低慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）發病率的重要措施。

為貫徹落實《“健康中國2030”規劃綱要》、《中國婦女發展綱要（2021-2030年）》和《中國兒童發展綱要（2021-2030年）》，響應世界衛生組織消除乙肝母嬰傳播的倡議，保護母親和兒童的健康權益，中國國家衛健委提出到2025年在國家層面實現消除母嬰傳播，使HBV的MTCT率下降至1%以下。在中國MTCT是HBV傳播的主要途徑，文獻報道乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性母親所生嬰兒中，90%以上發生慢性HBV感染（CHB）[3-4]。乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）和HBV疫苗的聯合免疫預防將MTCT率從90%降至10%～20%[5-7]；HBV高病毒載量者孕晚期加用替諾福韋（TDF）能更好減少MTCT，但孕期使用核苷類似物抗HBV治療對母嬰可能存在一定不良反應。本文對2018年1月—12月在南通大學附屬醫院產檢并完成分娩的慢性HBV感染母親及所生嬰兒進行回顧性研究，觀察TDF與產后新生兒HBIG、乙肝疫苗聯合免疫阻斷HBV母嬰傳播的有效性和安全性。

1 ? 資料與方法

1.1 ?一般資料 ? 慢性HBV感染孕產婦100例，根據妊娠28周時血清HBV DNA水平分為高病毒載量組（≥5.30 lg IU/mL）21例，低病毒載量組28例（＜5.30 lg IU/mL，但高于檢測下限），低于檢測下限組（＜1.70 lg IU）51例[8]。高病毒載量組平均年齡29.67±4.53歲，平均孕期38.86±1.11周，丙氨酸轉氨酶（ALT）7.98（7.75，8.12）U/L；低病毒載量組平均年齡30.32±4.68歲，平均孕期38.54±1.17周，ALT 15.50（12，20）U/L；低于檢測下限組平均年齡31.39±3.74歲，平均孕期38.59±1.10周，ALT 15（10，20）U/L；3組孕婦平均年齡、平均孕周、ALT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：（1）母親為慢性HBV感染者（HBsAg陽性＞6個月）；（2）單胎妊娠；（3）治療依從性好；（4）同意產后嬰幼兒按時復查兩對半定量評估母嬰阻斷效果；（5）自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化等；（2）合并其他病毒感染或不明原因導致的肝功能損害；（3）不能配合隨訪者。

1.2 ? 母嬰阻斷實施方案 ? 所有臨床診療行為參照《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》[9]和《AASLD 2018乙型肝炎指南》[10]。高病毒載量組孕婦于孕28周口服TDF片（成都倍特藥業股份有限公司，國藥準字 H20203610）0.3 g，每日1次，分娩后停藥。3組新生兒出生后12小時內完成乙肝疫苗和HBIG聯合免疫，在新生兒大腿前部外側肌肉或上臂三角肌內接種重組酵母乙肝疫苗（深圳康泰生物制品股份有限公司，國藥準字S20110026）10 μg/0.5 mL，在對側相應部位注射HBIG（成都蓉生藥業有限責任公司，國藥準字 S20013033）100 IU，在1月齡和6月齡時分別接種相同劑量第2針和第3針乙肝疫苗。

1.3 ? 檢測方法 ? 乙肝兩對半定量采用美國Abbott公司i2000微粒子化學發光免疫分析系統及其配套試劑檢測。采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（poly－merase chain reaction，PCR）檢測血清HBV DNA（檢測下限為1.70 lg IU），按試劑盒（上?？迫A生物工程股份有限公司）說明書操作。

1.4 ? 觀察指標 ? （1）HBV母嬰傳播阻斷效果：包括分娩時孕婦血清HBV DNA水平以及7個月齡時嬰兒HBV感染率。（2）TDF用藥安全性：產婦安全性評估主要包括圍產期不良事件和并發癥以及丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，嬰兒安全性評估主要包括胎兒窘迫、先天畸形、低體重兒和5 min Apgar評分。

1.5 ? 統計學處理 ? 應用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以頻數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；符合正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用K-W秩和檢驗。

2 ? 結 ? ? ? 果

2.1 ? HBV母嬰傳播阻斷效果 ? 高病毒載量組孕婦分娩前血清HBV DNA 4.61（3.96，5.86）lg IU/mL，顯著低于TDF用藥前7.98（7.75，8.12）lg IU/ mL，差異有統計學意義（P＜0.05）。3組新生兒均完成全部免疫預防，7月齡時高病毒載量組1例嬰兒發生HBV感染，阻斷成功率95.24%，失敗率4.76%，而低病毒載量組及低于檢測下限組無嬰兒感染，阻斷失敗率為0，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 ? 替諾福韋用藥安全性

2.2.1 ? 孕產婦安全性：分娩前高病毒載量組血清HBV DNA水平仍高于其他兩組，低病毒載量組HBV DNA水平高于低于檢測下限組，差異均有統計學意義（P＜0.001）。3組間ALT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組孕婦剖宮產率、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產后出血等并發癥發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2.2 ? 新生兒安全性：3組均無胎兒窘迫、先天畸形及低體重兒，3組間新生兒出生體重、胎齡和5 min Apgar評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 ? 討 ? ? ?論

母嬰傳播是我國乙型肝炎的主要傳播途徑之一，是導致慢性HBV感染的主要原因[11]。乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白聯合免疫可降低HBV母嬰傳播，但完成聯合免疫后仍有5%～10%新生兒感染HBV，而妊娠晚期孕婦HBV高病毒載量是導致聯合免疫阻斷失敗的主要原因[12-13]。因此，國內外多個權威指南推薦高病毒載量孕婦在妊娠中晚期口服核苷（酸）類似物降低HBV DNA水平，以期阻斷HBV母嬰傳播[14]，《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南》推薦的首選藥物是富馬酸替諾福韋二吡呋酯[15-16]。

HBV高病毒載量孕婦于妊娠中晚期（孕24～28周）應用TDF結合標準的嬰兒HBV免疫預防，預防MTCT的成功率為99%[16]。本研究回顧性分析100例HBsAg陽性孕婦，顯示95%孕婦分娩前HBV DNA水平＜5.30 lg IU/mL；其中高病毒載量組76.19%孕婦在分娩前HBV DNA水平＜5.30 lg IU/mL，僅1例HBV高病毒載量組孕婦出現母嬰垂直傳播，提示妊娠28周時HBV病毒載量超過5.30 lg IU/mL孕婦是發生HBV母嬰垂直傳播高危人群。本研究中HBV高病毒載量組孕婦在孕28周啟動TDF抗HBV治療，分娩后12小時內完成新生兒乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯合免疫，從而明顯降低MTCT的發生，與文獻[17]報道TDF預防MTCT的效果一致。

本研究發現高病毒載量組孕婦對TDF耐受性良好，未出現妊娠期高血壓和產后出血，僅4例妊娠期糖尿病，3例胎膜早破，并發癥與其他兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。有2例孕婦在TDF治療期間ALT升高，1例ALT為194 U/L，另1例為168 U/L，產后均恢復正常。高病毒載量組新生兒平均胎齡為38.86±0.24周，5 min Apgar評分10（10，10）分，也未出現胎兒窘迫、先天性缺陷及低體重兒，與其他兩組的差異無統計學意義（P＞0.05）。

綜上所述，HBV高病毒載量孕婦在妊娠28周服用替諾福韋，聯合新生兒免疫治療可有效降低母嬰傳播的風險，安全性良好。

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[收稿日期] 2023-10-03

（本文編輯 ? 繆宏建）