抗凝治療預防竇性心律心力衰竭患者缺血性卒中研究進展

王一萌 楊艷敏

【摘要】心力衰竭（心衰）是心血管疾病常見的終末期狀態。全球心衰發病率的逐年遞增造成了極大的醫療負擔。研究發現，無論是合并心房顫動的心衰還是竇性心律的心衰，均會增加患者缺血性卒中的風險。臨床上，心房顫動伴心衰的患者抗凝治療的獲益已被證實。但竇性心律的心衰患者缺血性卒中在抗凝治療中的獲益尚不明確，竇性心律心衰患者應用抗凝治療的必要性仍有待探索。現就竇性心律心衰患者應用抗凝藥物預防缺血性卒中的最新臨床研究進展及現有的評估手段做一綜述。

【關鍵詞】心力衰竭；抗凝治療；缺血性卒中

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

[基金項目：中央高水平醫院臨床科研業務費（2022-GSP-GG-26）

通信作者：楊艷敏，E-mail：yymfuwai@163.com]

Anticoagulant for Ischemic Stroke Prevention in Sinus Rhythm Heart Failure

WANG Yimeng，YANG Yanmin

（Emergency and Intensive Care Center，Fuwai Hospital，National Center for Cardiovascular Disease，Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100037，China）

【Abstract】Heart failure always occurs after cardiovascular disease. The prevalence of heart failure is climbing globally，which induces massive burden to medical systems. Heart failure leads to increased risk of ischemic stroke in patients with or without atrial fibrillation. The clinical benefit of anticoagulant therapy in atrial fibrillation is definite. However，according to current evidence，the potential benefit and efficacy of anticoagulant therapy for preventing ischemic stroke in sinus rhythm heart failure is still uncertain. This review summarizes the progress about the evaluation of anticoagulant therapy in sinus rhythm heart failure from clinical research.

【Key words】Heart failure; Anticoagulant therapy; Ischemic stroke

心力衰竭（心衰）是由心室結構或功能異常導致心室充盈或射血功能減退所引起的具有相關癥狀和體征的綜合征[1]。在世界范圍，心衰的發病率正在逐年上漲，成人發病率約3.4%[2]。心衰作為缺血性卒中的一項危險因素，在竇性心律心衰中，無論是射血分數降低還是射血分數保留，患者發生血栓的風險均更高[3-5]。2019年國際疾病負擔研究表明卒中為全球第二大致死原因，以及第三大致死致殘原因[6]，同時在東亞地區缺血性卒中人群中約有18%的占比屬于隱源性[7]。目前廣泛認為，心衰合并心房顫動（房顫）的患者預防性使用抗凝藥物可以顯著降低卒中事件的發生率[8]，但對于竇性心律的心衰患者，抗凝藥物在降低卒中風險的同時，也提升了患者出血風險，且風險與獲益比并不明確，因此對于竇性心律心衰患者抗凝藥物應用的合理性需要進一步討論，現探討竇性心律心衰患者抗凝治療的應用。

1? 竇性心律心衰患者具有高血栓風險證據

目前竇性心律心衰患者血栓形成的機制尚未完全明確。大多數學者認同Virchow原則，心室功能減退從而引發低心輸出量，導致心衰患者出現血流動力學的異常；同時心衰導致血液內纖維蛋白原、D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制劑-1、血小板等血液成分的活化造成了患者的高凝狀態；活化氧的增加，一氧化氮、前列環素2等舒張血管、抑制血小板凝集因子的減少以及纖維化造成的血管內皮損傷，均可促進心衰患者血栓的形成[4，9-10]。在射血分數保留的心衰中心室舒張功能異常、心肌纖維化等病理生理改變為血栓形成提供了條件[11]；在射血分數中間值的心衰中心臟牽張與炎癥的共同作用可以誘發血栓的形成[12]；在射血分數降低的心衰中由于心臟結構、功能所引發的低心輸出量等病理生理改變也會促進血栓的形成[13]。一項針對心衰患者的超聲心動圖研究[5]顯示，左心室相對室壁厚度、左心室平均室壁厚度、左心房容積指數和臨界低縱向應變值的升高，均為深靜脈血栓的獨立危險因素。在心衰所導致的心房增大、心房壓力負荷增加、心肌細胞傳導通路的變化、心臟重塑同時也是心衰誘導心房顫動的機制[14]，1/3的隱源性卒中或短暫性腦缺血發作患者可以檢測到隱匿性房顫[15]，因此心衰合并隱匿性房顫的發生也可能是心衰患者卒中風險增高的原因；其次，一項針對心衰與卒中相關基因分析的研究[16]表明，心衰相關卒中的發生與蛋白質泛素化、細胞外泌體的關聯性更高，該研究認為凝血信號通路的激活并非是其血栓形成的主要機制，這為得出在竇性心律心衰患者中預防性使用抗凝藥物臨床獲益為陰性提供了理論依據。未來對于心衰卒中機制的進一步探索可以更有針對性地預防竇性心律心衰患者卒中事件的發生。

2? 竇性心律心衰患者應用抗凝治療預防缺血性卒中的臨床試驗證據

一項30年的隊列研究[17]發現在校正患者房顫以及心房撲動的情況下，心衰患者人群發生缺血性卒中的比例仍高于普通人群。另一項基于中國臺灣地區健康保險數據庫的分析[18]顯示，在排除卒中病史、房顫、心房撲動的人群中，心衰患者相較于非心衰患者發生缺血性卒中風險更高（HR=1.59，95%CI 1.45～1.75，P＜0.01）。由此可見，無論是對心衰病理生理學機制的解析，還是對真實世界的臨床數據進行分析，心衰患者出現卒中的風險較高的結論是肯定的，但抗凝藥物在竇性心律患者中的應用仍不明確。

WATCH研究[19]發現在射血分數降低的竇性心律心衰患者人群中，應用華法林的患者人群非致死性卒中較應用抗血小板藥物的人群發生率更低。一項隨機對照臨床試驗[20]表明在竇性心律射血分數降低的心衰合并冠狀動脈疾病患者人群中預防性使用利伐沙班并不能降低包括卒中在內的主要終點事件的發生（HR=0.94，95%CI 0.84～1.05，P＞0.05），且大出血事件較對照組增多（HR=1.68，95%CI 1.18～2.39，P＜0.01），兩組間全因死亡率無顯著差異。但在該試驗的事后分析中，利伐沙班的使用減少了竇性心律心衰合并冠狀動脈疾病患者神經系統卒中事件（HR=0.68，95%CI 0.49～0.94，P＜0.05）[21]，將研究對象根據D-二聚體指標分組分析后發現，在D-二聚體濃度＞515 ng/mL的人群中，利伐沙班的使用降低了卒中風險（HR=0.36，95%CI 0.18～0.70，P＜0.01）[22]。在合并冠狀動脈疾病的心衰人群中，相較于安慰劑，應用利伐沙班可以減少栓塞事件（HR=0.83，95%CI 0.72～0.96，P＜0.05）[23]。在具有冠狀動脈或外周血管疾病的人群中，合并紐約心功能分級（NYHA）Ⅰ級或Ⅱ級且左室射血分數＞30%的心衰患者應用阿司匹林聯合抗凝治療，卒中相對風險降低了52%（HR=0.48，95%CI 0.28～0.83），但同時增加了出血風險（HR=1.36，95%CI 0.88～2.09），相比于單獨應用阿斯匹林，患者主要不良心血管事件事件相對風險下降32%，全因死亡相對風險下降34%[24]。對于具有隱源性卒中病史的患者合并左心室功能異常，應用利伐沙班相較于阿司匹林可以顯著降低再發卒中和體循環栓塞復合終點的發生率（HR=0.36，95%CI 0.14～0.93），而心臟功能正常的人群，應用利伐沙班并未減少主要終點事件的發生[25]。薈萃分析及系統綜述[26，27]表明，竇性心律的心衰患者應用抗凝藥物在降低患者卒中風險的同時，提升了出血風險。針對射血分數降低的心衰的薈萃分析[28]表明抗凝藥物可以減少非致死性心血管事件（OR=0.75，95%CI 0.62～0.89，P＜0.01）。

綜上，竇性心律心衰患者應用抗凝藥物預防卒中事件會引發出血風險的升高，因此目前對于確診心衰但不合并房顫的患者是否啟動預防性抗凝治療仍存在爭議。ESC指南[29]推薦，在無使用禁忌的情況下，急性心衰患者需應用抗凝藥物。ESC共識認為合并冠心病、紐約心功能分級為Ⅰ級或Ⅱ級且左室射血分數＞30%的患者可以使用2.5 mg利伐沙班聯合阿司匹林預防卒中事件，但對于近期住院的慢性心衰患者或紐約心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級的患者不推薦使用[30]。AHA指南[1]對于不合并房顫、深靜脈血栓、既往無血栓事件發生的心衰患者不推薦使用抗凝藥物治療。JCS指南[31]對于不合并房顫的心衰患者也未對抗凝藥物的使用進行推薦。

3? 竇性心律患者心衰的栓塞風險評估

由于心衰患者死亡率較高，非致死性卒中并非是相關領域所重視的話題，其次隱匿性房顫的發生導致相關臨床試驗的開展具有挑戰性。至今，由于沒有以竇性心律心衰患者為目標人群，卒中事件作為主要終點事件，大出血事件作為主要安全終點的隨機臨床對照試驗開展，根據現有的研究結論，尚不足以否定竇性心律的心衰患者在預防性抗凝治療中的獲益。在現有臨床證據下，通過應用危險因素評分量表的方式可以進一步篩選卒中風險更高的人群，以保證藥物的獲益與風險比。

一項在瑞典開展的注冊研究[32]建立了一套評估心衰患者發生卒中或短暫性腦缺血發作的風險量表：納入了年齡、缺血性心臟病病史、高血壓病史、糖尿病病史、既往缺血性卒中或短暫性腦缺血發作病史、腎功能障礙、紐約心功能分級，但該風險指數評價效果并不理想（ROC曲線下面積為0.637）。另一項研究[33]針對射血分數降低的心衰患者制定了卒中風險評分體系，納入了卒中病史、胰島素使用情況以及氨基末端腦鈉肽前體，且評價能力較好（C指數為0.84）。針對射血分數保留的心衰得出的ESRS評分[34]納入了年齡、吸煙情況、高血壓病史、糖尿病病史、外周動脈疾病病史、心肌梗死病史、既往卒中或短暫性腦缺血發作病史以及除外心肌梗死和心房顫動的心血管疾病情況，對卒中的預測效果也不理想（C指數為0.68）。另一項研究[35]發現，B型腦鈉肽也是心衰患者發生卒中的危險因素，納入B型腦鈉肽對患者的情況進行分析可以提高對心衰患者卒中的預測能力。肥胖以及二型糖尿病所引發的炎癥、心房纖維化、心肌病變均可誘發血栓的形成，同時也可誘導射血分數保留的心衰的發生[36]，應在預測心衰患者卒中風險時充分考慮已知的危險因素。根據射血分數將心衰分類，射血分數保留的心衰患者房顫的患病率最高[37]，進而會增加卒中風險，但目前研究中對于左室射血分數的亞組分析均未得出組間卒中事件發生率的差異[20，25，32]。在心衰人群中，針對射血分數中間值患者的卒中危險評分仍需要進一步探索。目前上述評分均未廣泛應用，但其對心衰患者卒中風險的評估具有一定的參考意義，在臨床實踐中應結合患者的病史以及生物標志物指標以提升對患者卒中風險的預測能力，未來更為精準的心衰患者卒中預測模型可以提升竇性心律心衰患者在抗凝治療中的獲益。

4? 總結及展望

心衰作為心血管疾病常見的終末期狀態，常合并其他疾病。心衰可以誘導患者發生房顫[14]，進一步升高患者卒中風險，竇性心律心衰患者隱匿性房顫的發生為其抗凝評估添加了不確定性，近年來興起的電子設備可以提高隱匿性房顫的檢出率[38]，心衰確診患者可以通過便攜電子設備監測心律情況，為抗凝藥物的預防性使用提供依據；慢性腎臟疾病作為心衰的危險因素[39-40]，常合并心衰出現，可增加口服抗凝藥應用后的出血風險，研究[41]表明在腎臟功能損傷的患者中應用低劑量口服抗凝藥物并不能降低出血風險，反而會增加卒中、系統性栓塞以及死亡事件。雖然，通過減少抗凝藥物劑量從而降低出血風險的猜想并不成立，但新型抗凝藥物Ⅺ因子抑制劑現已在房顫患者人群中被證實其安全性相較于目前公認的出血風險最小的阿哌沙班更優[42]；該藥物在急性心肌梗死患者人群中相較于安慰劑不增加出血風險[43]，其出現也許可以在保證藥物安全性的同時降低竇性心律心衰患者卒中事件的發生率。

針對竇性心律的心衰患者，抗凝治療的必要性仍缺乏明確的證據以及有效的評價手段。目前研究廣泛聚焦于射血分數降低的人群，對于射血分數保留以及射血分數中間值的患者抗凝藥物的使用仍缺乏臨床證據，以及有效的卒中風險評分。現有的研究證據仍不支持心衰患者常規應用抗凝治療，但通過對于竇性心律心衰患者的疾病狀態、卒中危險因素的評估，可以個性化地提高抗凝藥物對于患者的應用價值。目前心衰患者血栓形成的主要機制并不完全明確，以及試驗中對于隱匿性房顫的發生難以預測，這可能是不同的臨床試驗對于抗凝治療效果得到矛盾結論的原因。在進行更充分有效試驗的同時，針對患者個性化的風險評估可以在保證藥物安全性的同時降低卒中事件。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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收稿日期：2023-08-24