維持血液透析合并冠心病的患者降脂治療的研究進展

杜明亮 王泊然 惠慧 鄭曉群

[通信作者：鄭曉群，E-mail：drxiaoqun@163.com；惠慧，E-mail：friendahui@qq.com]

【摘要】隨著臨床醫生對罹患心血管疾病患者血脂管理理念的日益加深，他汀類藥物的使用也更加規范。然而維持血液透析的患者具有獨特的心血管疾病發病機制，該類患者使用他汀類藥物與腎功能正常的患者使用是否具有相似的結局？現就這一臨床問題結合最近循證證據做一闡述。

【關鍵詞】血液透析；血脂；他汀類藥物

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Lipid-Lowering Therapy in Maintenance Hemodialysis Patients with Coronary Heart Disease

DU Mingliang1，WANG Boran2，HUI Hui1，ZHENG Xiaoqun1

（1 . Department of Coronary Heart Disease ， Dalian Central Hospital ， Dalian 116032 ， Liaoning ， China;2. Medical Record Room， Dalian Central Hospital ， Dalian 116032 ， Liaoning ， China ）

【Abstract】With the deepening of clinicians' concept of lipid management in patients with cardiovascular disease， the use of statins has become more standardized. However， patients undergoing maintenance hemodialysis have unique cardiovascular disease pathogenesis. Do statins in these patients have similar outcomes as those in patients with normal renal function？ In this paper， this clinical problem is described in combination with recent evidence-based evidence.

【Key words】Hemodialysis; Lipid; Statin

當今肥胖、2型糖尿病和高血壓的發病率逐年增高，導致全球患慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）和終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的人群急劇上升。CKD和ESRD患者死亡的主要原因是心血管疾病（Cardiovascular diseases， CVD）。事實上，CKD人群中CVD事件較腎功能正常的人群高1.4～3.7倍，接受血液透析的患者發生CVD事件的風險是普通人群的20～30倍[1]。他汀類藥物（即羥甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制劑）在肝臟水平內抑制膽固醇的合成，繼而降低體內膽固醇水平。目前已有大量的研究證明，他汀類藥物可以顯著改善CVD患者的預后，減少主要不良心血管事件的發生。然而維持血液透析患者發生冠狀動脈粥樣硬化性疾病的機制極其復雜（圖1）[2]，其血脂譜較腎功能正常的人群也有很大的差異。因此他汀類藥物在該類人群中使用是否也會有相似的獲益，現就這一臨床問題結合最新循證證據做一綜述。

1? 維持血液透析患者血脂異常的特征及機制

維持血液透析患者的血脂異常通常以高甘油三酯血癥以及富含甘油三酯（triglyceride，TG）的脂蛋白，如極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中密度脂蛋白、乳糜微粒和致動脈粥樣硬化的氧化脂質和脂蛋白的升高為特點。此外，維持血液透析的患者不僅與載脂蛋白A-Ⅰ和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）缺乏相關，而且與HDL組成和功能異常有關，包括HDL介導的反向膽固醇轉運減少，HDL抗氧化和抗炎功能降低[3]。同時，在維持血液透析的患者中血清總膽固醇和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平普遍正常或降低。在一項對21 893例透析患者的研究[4]中，血脂異常的結果為：82%的患者主要是高甘油三酯血癥，VLDL升高占52%，HDL降低占51%，而LDL升高的占40%，總膽固醇升高的占24%。

1.1? ESRD對TG和富含TG脂蛋白代謝的影響

ESRD對TG和富含TG脂蛋白代謝的影響主要與脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）缺乏和功能障礙有關。在正常情況下，LPL介導富含TG的VLDL和乳糜微粒水解，從而允許肌細胞和脂肪細胞釋放和脂肪酸攝取。ESRD會導致脂肪組織、骨骼肌和心肌細胞中LPL的表達降低。此外，糖基磷脂酰肌醇錨定結合蛋白1（它是LPL錨定到內皮細胞的必要條件）的消耗，以及血清甲狀旁腺激素（繼發性甲狀旁腺功能亢進）濃度的增加也導致了LPL的缺乏[1]。

1.2? ESRD對LDL代謝的影響

雖然ESRD可能與血清中LDL度升高無關，但存在LDL代謝異常，如血清中富含TG和小而密LDL水平升高。這種類型的LDL顆粒極易被修飾，可顯著增加動脈粥樣硬化的風險。在ESRD中，具有這些特征的LDL產生主要是由于LPL的缺乏和活性降低導致的。在正常情況下，LDL的產生依賴于LPL酶的一系列作用，LPL酶通過裂解VLDL和中密度脂蛋白，介導這些脂蛋白向LDL的轉變。ESRD中LPL活性的降低導致脂蛋白中TG的動員減少，從而導致血清中富含TG的LDL脂蛋白濃度增加。此外，在正常條件下，LDL的膽固醇含量通過膽固醇酯轉移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）的作用而富集，CETP介導LDL與富含膽固醇的HDL中的膽固醇交換。雖然ESRD患者CETP的血清活性正常或升高，但這些患者缺乏富膽固醇的HDL，導致CETP缺乏膽固醇底物，繼而導致小而密LDL水平升高[5]。

1.3? ESRD對HDL代謝的影響

HDL的一個重要作用是轉運血管組織中的膽固醇到肝臟進行代謝，與腎功能正常的對照組相比，ESRD患者的膽固醇轉運效率顯著降低。這種變化主要是由于HDL必需成分，即載脂蛋白A-Ⅰ和載脂蛋白A-Ⅱ在ESRD患者中的表達減少。與此同時炎癥和蛋白尿引起的低白蛋白血癥，導致外周膽固醇向HDL轉運的依懶性白蛋白減少，此外尿毒癥毒素的積累也改變了HDL的結構[3]。

2? 透析患者使用他汀類藥物治療的相關研究

迄今為止，已有多項研究評估了他汀類藥物在改善ESRD接受血液透析患者心血管事件的安全性和有效性。

2.1? 4D試驗

在4D試驗[6]中，1 255例2型糖尿病維持血液透析的患者被隨機分為阿托伐他汀（20 mg/d）組或安慰劑組并隨訪4年，研究結果顯示因心臟原因或非致死性心肌梗死而導致的死亡風險沒有顯著降低。

2.2? AURORA研究

在4D研究隨后進行了另一項前瞻性雙盲隨機臨床試驗，該試驗在一組未服用他汀類藥物的血液透析患者中進行，即AURORA研究[7]。該研究主要評估使用瑞舒伐他汀治療常規血液透析患者的生存率和心血管事件。在這項研究中，納入2 776例血液透析患者，其平均基線低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）約為2.6 mmol/L，平均隨訪時間為3.2年。在使用瑞舒伐他汀后其LDL-C降低了43%，血清C反應蛋白水平顯著降低，但瑞舒伐他汀治療未能降低主要不良心血管事件的發生率，包括致死性和非致死性心肌梗死和全因死亡率。

2.3? SHARP研究

在SHARP研究[8]中納入3 023例透析患者和6 247例CKD未進行透析的患者（平均估算腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）為27 mL/（min·1.73 m-2），患者隨機接受辛伐他汀20 mg/d聯合或不聯合依折麥布10 mg/d，或安慰劑，然后隨訪4.9年。研究發現，與安慰劑相比，他汀類藥物加依折麥布治療可使主要動脈粥樣硬化事件減少17%，非出血性卒中減少25%，冠狀動脈重建術減少21%，非致死性心肌梗死有減少的趨勢。然而，這些發現主要是在CKD非透析患者中發現，在透析的患者中使用辛伐他汀/依折麥布治療并不能降低其死亡率或減少主要不良心血管事件。

2.4? DIALYSIS研究

在DIALYSIS研究[9]中共納入848例血液透析合并血脂異常的患者，患者被隨機分為匹伐他汀治療組（匹伐他汀1～4 mg/d，共納入422例）和飲食治療組（共納入426例）。主要終點事件為全因死亡和心肌梗死；次要終點事為心搏驟停和致死性心肌梗死。復合終點事件包括經皮冠狀動脈介入治療、卒中、骨折和因心力衰竭和不穩定型心絞痛而住院。平均隨訪36.5個月。該研究通過對混雜因素調整后分析顯示匹伐他汀組主要終點事件和復合終點事件發生率均低于飲食治療組（P= 0.007和P=0.022）。

2.5? 其他相關研究

在一項針對4 074例中國臺灣血液透析患者的隊列研究[10]中，他汀類藥物降低了患者因不穩定型心絞痛和缺血性卒中導致的住院率。一項對血液透析患者行心血管重建術10年的回顧性研究[11]顯示，應用他汀類藥物治療在全因死亡率、心臟血管重建術和主要不良心血管事件導致的再入院方面均優于對照組。

3? 他汀類藥物在透析患者中的作用

2013年美國心臟病學會/美國心臟協會和2014年國家脂質協會指南[13]沒有為透析患者血脂異常的治療提供任何具體的建議。2014年腎臟疾病改善全球預后脂質工作組建議，透析患者不應開始使用他汀類藥物，但他汀類藥物可以在透析開始時已經接受治療的患者中繼續使用[13]。2023年《中國血脂管理指南》[14]中提出：對于已接受他汀類藥物或他汀類藥物聯合膽固醇吸收抑制劑的動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）合并CKD 3～5期的患者，開始接受透析治療時可考慮繼續使用這些藥物（Ⅱa，C），對于依賴透析的非ASCVD患者，不建議使用他汀類藥物（Ⅲ，A）。血液透析的患者應用他汀類藥物獲益較少的原因主要有：（1）CKD中復雜的脂質異常（例如，通過氧化或氨甲酰化導致高度致動脈粥樣硬化的脂蛋白）可能受到他汀類藥物的影響較小；（2）炎癥應激激活細胞內膽固醇合成，而常規劑量的他汀類藥物不能完全抑制；（3）“他汀抵抗”：雖然血漿中的膽固醇可能降低，然而細胞內脂質仍然可在血管壁中積累，導致CVD發生[15]。因此他汀類藥物的有益作用可能因尿毒癥患者復雜的血脂異常CVD發病機制而減弱。他汀類藥物是否可能有利于透析患者特定亞組（如那些LDL-C顯著升高或有典型動脈粥樣硬化事件病史的患者）仍有待確定。

一些針對腎功能正常患者的隨機研究[16]已經表明，他汀類藥物會導致冠狀動脈鈣化的進展，但這并未與更大的心血管事件風險相關。Healy等[17]研究表明：他汀類藥物通過抑制甲羥戊酸的合成從而抑制膽固醇的合成，同時激活了下游Rac1-IL-1β信號軸，在動物模型中，這種信號軸的激活導致了鈣化效應。典型的高危動脈粥樣硬化包括薄纖維帽和富含脂質核，他汀類藥物可減小冠狀動脈斑塊體積，同時用纖維化和鈣化取代脂質核心。這種鈣化的轉變很可能代表斑塊修復，改善斑塊的穩定性，因此被視為一種有益的結果。然而，透析患者CVD的病理生理具有特殊性，冠狀動脈鈣化預后可能不像普通人群那樣具有良性結果。血管鈣化會損害血管內皮細胞和平滑肌細胞的生理調節，誘導動脈狹窄、動脈僵硬，從而增加缺血、高血壓和左心室肥厚的風險。在ESRD的患者中往往同時合并血管中膜的鈣化，進一步加劇了上述不良事件的風險。研究[18]發現在ESRD進行透析的患者中，血管中膜鈣化是高全因死亡率和心血管事件死亡率的獨立預測因子。此外，冠狀動脈鈣化與透析結局顯著相關，ESRD合并冠狀動脈鈣化的患者死亡率較無合并冠狀動脈鈣化高60倍，冠狀動脈中膜和內膜的嚴重鈣化，同時極大增加了此類人群血管重建術的難度以及圍手術期的風險[19]。二尖瓣鈣化可能導致心房顫動、血栓栓塞事件和卒中[20]。綜上所述，在尿毒癥環境中，他汀類藥物誘導的血管鈣化可能潛在地加劇心血管事件的風險。

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertAse subtilisin kexin type 9，PCSK 9）可以靶向結合低密度脂蛋白受體參與血脂代謝過程。PCSK9抑制劑可以顯著降低LDL-C，對ASCVD的防治起到了積極作用。然而目前PCSK9抑制劑的臨床試驗僅包括了CKD患者[eGFR≥20 mL/（min·1.73 m-2）]，并未包括透析的患者。ODYSSEY OUTCOMES研究[21]比較了近期急性冠脈綜合征合并血脂異常的患者（已經使用了強化他汀類藥物治療）使用阿利西尤單抗與安慰劑的結果，該試驗排除了eGFR＜30 mL/（min·1.73 m-2）的患者。結果顯示阿利珠單抗降低了eGFR≥90 mL/（min·1.73 m-2）和60～90 mL/（min·1.73 m-2）患者的主要終點事件，而在eGFR＜60 mL/（min·1.73 m-2）患者中并未有相似的結果。

盡管目前并沒有足夠的依據支持他汀類藥物在透析合并冠心病患者中應用可以顯著獲益，然而仍被廣泛使用，并被大多數臨床醫生視為安全有效的藥物。期待針對此類患者開展大規模前瞻性的臨床隨機對照試驗，進一步闡明他汀類藥物在此類患者中的療效。

利益沖突? 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明? 杜明亮：收集整理文獻、起草文章；王泊然：對相關文獻語法翻譯給予指導性意見；鄭曉群、惠慧對文章的知識性內容作批評性審閱

參 考 文 獻

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收稿日期：2023-04-11