脾胃培源方聯合瑞巴派特治療慢性萎縮性胃炎增效作用及機制研究

梅 語，孫 琴，裴 蓓，李學軍*

（1.安徽中醫藥大學研究生院，合肥 230031；2.安徽中醫藥大學第二附屬醫院，合肥 230061）

慢性萎縮性胃炎（CAG）是胃黏膜持續性損傷的慢性進展性疾病[1]。作為“炎-癌轉化”的關鍵階段，延緩、阻斷、逆轉慢性萎縮性胃炎的進展，成為中西醫共同的研究熱點[2]。瑞巴派特可緩解炎癥、改善慢性萎縮性胃炎臨床癥狀。中醫藥以辨證施治為原則，整體調理為主[3]，臨床療效逐漸受到患者認可。李學軍教授基于“調平歸源”的學術思想，創立了脾胃培源方。本研究探討脾胃培源方聯合瑞巴派特治療慢性萎縮性胃炎的增效作用及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇安徽中醫藥大學第二附屬醫院2021 年1月—12 月收治的76 例脾胃虛弱型慢性萎縮性胃炎患者，按納入者意愿分為觀察組與對照組，各38 例。觀察組中男25 例，女13 例，年齡33 ～70 歲，平均（47.74±13.6）歲；對照組中男32 例，女6 例，年齡38 ～67 歲，平均（50.35±5.57）歲。本研究已通過本院醫學倫理委員會批準（2022-zj-37）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）脾胃虛弱型慢性萎縮性胃炎患者內鏡及病理診斷標準符合2017 年《中國慢性胃炎共識意見》[4]；2）脾胃虛弱證診斷符合《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見》[5]。排除標準：1）呼氣試驗診斷 Hp 陽性者；2）胃黏膜病理有重度異性增生或癌變者；3）合并有消化器質性病變者；4）無法控制的嚴重原發性疾病者；5）無法遵循治療、配合復查者。

1.3 治療方法

對照組三餐前口服瑞巴派特片（購于浙江大冢制藥有限公司，國藥準字：H20020541，每片0.1 g），每次0.1 g。觀察組加用脾胃培源方顆粒劑（購自我院制劑室）治療。脾胃培源方方藥組成：白術20 g，炙黃芪18 g，石斛15 g，白芍10 g，香附10 g，劉寄奴6 g，溫水沖服，1 次1 袋，每天2 次。2 組均需規范服藥3 個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 胃黏膜病理評分及療效標準 參照《中國慢性胃炎共識意見》[4]將慢性炎癥、活動度、萎縮、腸化生分為無、輕、中、重4 個等級，分別計0、1、2、3 分。活檢取材：取胃竇胃角3 塊、胃體2 塊，深度盡可能達到黏膜肌層，均由本院內鏡室完成，交由本院病理科同一位醫師盲法閱片，保證病理結果的客觀性。

1.4.2 臨床癥狀療效評判標準 收集患者胃脘疼痛、上腹部脹滿、納差、噯氣反酸、便溏、神疲乏力癥狀指標的積分，參照《中國慢性胃炎共識意見》中CAG 的分級量化標準[4]和《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見》脾胃虛弱證候特點[5]，根據程度分為無、輕、中、重4 個等級，分別計1、2、3、4 分。癥狀療效判定標準：1）臨床痊愈：本項積分較3 個月前降低≥95%。2）顯效：本項積分較3 個月前降低≥70%。3）好轉：本項積分較3 個月前降低≥30%。4）無效：本項積分較3 個月前降低程度＜30%。癥狀改善有效率=（總例數-無效例數）/總例數×100%。

1.4.3 血清指標檢測 治療前后采用ELISA 法檢測2 組血清超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、血清表皮生長因子（EGF）、血管內皮生長因子（VEGF），嚴格遵照試劑說明書執行。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，滿足正態分布應用t檢驗，不滿足正態分布應用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后胃黏膜病理積分比較

見表1。

表1 2 組治療前后胃黏膜病理積分比較（±s，n = 38） 分

表1 2 組治療前后胃黏膜病理積分比較（±s，n = 38） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別時間慢性炎癥活動度萎縮腸化生對照組治療前2.61±0.881.72±0.634.17±2.004.72±1.85治療后2.05±0.86#1.15±0.43#4.07±1.89#4.24±1.18#觀察組治療前2.24±0.921.48±0.454.19±1.664.55±1.89治療后1.53±0.44#△0.92±0.20#△2.99±1.10#△3.70±1.29#△

2.2 2 組治療前后中醫證候積分比較

見表2。

表2 2 組治療前后中醫證候積分比較（±s，n = 38） 分

表2 2 組治療前后中醫證候積分比較（±s，n = 38） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別時間胃脘疼痛上腹部脹滿納差噯氣反酸便溏神疲乏力對照組 治療前2.44±0.491.13±0.612.14±0.411.24±0.492.97±0.073.46±0.25治療后1.23±0.52#0.74±0.35#1.40±0.45#1.20±0.25#1.05±0.50#2.43±0.28#觀察組 治療前1.29±0.541.25±0.622.10±0.721.38±0.572.12±0.183.97±0.17治療后0.86±0.43#△0.55±0.29#△1.09±0.40#△0.90±0.50#△1.52±0.16#△3.94±0.16#△

2.3 2 組治療前后血清氧化應激指標比較

見表3。

表3 2 組治療前后血清氧化應激指標比較（±s，n= 38）

表3 2 組治療前后血清氧化應激指標比較（±s，n= 38）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別時間SOD/（nmol·L-1)NO/（nmol·L-1）MDA/（μmol·L-1）對照組治療前 79.50±8.5941.21±5.165.95±1.72治療后 80.73±9.00#79.76±5.76# 4.76±0.98#觀察組治療前 83.71±9.0042.55±5.275.99±1.63治療后122.73±14.76#△87.75±9.10#△3.80±1.03#△

2.4 2 組治療前后血清生長因子指標比較

見表4。

表4 2 組治療前后血清生長因子指標比較（±s，n = 38） μg·L-1

表4 2 組治療前后血清生長因子指標比較（±s，n = 38） μg·L-1

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別時間EGFVEGF對照組 治療前53.64±7.32 8.17±2.20治療后39.60±10.96#10.74±1.46#觀察組 治療前51.00±7.32 8.22±1.80治療后37.52±6.82#△12.00±2.20#△

2.5 2 組臨床療效結果比較

見表5。

表5 2 組臨床療效結果比較（n= 38） 例

3 討論

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染在慢性萎縮性胃炎的致病因素中占主要地位[6]，但目前并無研究表明，根除Hp，就可以完全消除慢性萎縮性胃炎的發病風險。因此，Hp 陰性的慢性萎縮性胃炎患者發病機制和治療方案也需不斷探討和完善。近年來，胃黏膜微循環障礙在慢性萎縮性胃炎進展中的影響逐漸受到關注。慢性萎縮性胃炎患者的胃黏膜微環境處于缺血缺氧狀態：一方面，此狀態下易形成氧自由基等炎性介質，會造成血管內皮損傷，引發炎癥反應和血管內皮細胞功能障礙[7]；另一方面，會導致胃壁防御功能減退，使得胃黏膜更易被致病因素攻擊，出現胃黏膜損傷，進一步加重黏膜萎縮[8]。

瑞巴派特作為多靶點的胃黏膜保護劑，抑制炎細胞生長，促進前列腺素生成，增加胃黏液分泌和胃黏膜血流量，還可緩解損傷后的應激反應，促進黏膜微小血管新生，有助于修復胃黏膜[9]，目前常用于慢性萎縮性胃炎的臨床治療，但仍不能滿足減少組織病理損傷方面的臨床需要。作為胃黏膜保護因子，EGF、VEG 和PG 等多種細胞因子會參與受損的胃黏膜的愈合過程。EGF 的胃保護作用和血管擴張作用是通過NO 途徑實現的[10]。VEGF 可通過調節NO 和PG的分泌促進黏膜血管舒張[11]。NO 可以改善應激所致的胃黏膜損傷，并通過維持血管通透性和內皮細胞連續性，保持胃黏膜完整性，使胃黏膜的血流量穩定在一定的基礎水平[12]。

慢性萎縮性胃炎屬于中醫“胃痛”“痞滿”范疇。患者先天體弱、情志影響、年老病久等損傷，脾胃損傷、氣血生化不足，胃黏膜會萎縮[13]。脾胃氣虛、肝胃不和、氣滯血瘀是慢性萎縮性胃炎的核心證候。因此，中醫治療慢性萎縮性胃炎需遵循“虛則補之”原則，以健脾培源為主導，同時注重理氣活血化瘀。李學軍依“益氣和中、培補脾胃”的制方依據創立的脾胃培源方。方中黃芪、白術益脾胃，扶正氣，為君。香附解肝郁，白芍補脾血，石斛養胃陰，益胃養陰，調和營衛，三藥共為臣。劉寄奴消積行氣，為佐使藥。諸藥合用，補氣健脾、滋陰活血、固本培源。

現代藥理學研究[14]表明，黃芪的多糖類成分可以調節免疫、保護神經，減少炎性遞質的釋放，緩解黏膜損傷。隋海濤等[15]的臨床研究表明，黃芪注射液治療多次后，血清中SOD 升高，MDA 降低。MDA 反映了細胞受氧自由基損傷的程度，SOD 可以清除自由基。白術多糖減輕氧化應激反應引起的免疫功能障礙，還可有效抑制胃黏膜上皮細胞的凋亡；白術提取物促進潰瘍愈合的機制，可能與其可以刺激腸上皮細胞遷移和增殖的功能有關[16]。香附可以促進血液循環，增強胃動力，促進平滑肌增殖，修復潰瘍，對胃黏膜具有保護作用；還可以通過減少NO 的生成、SOD 上升來完成抗炎、抗氧化應激、抑制腫瘤生長的作用[17]。白芍能抑制局部NO 和PGE2 合成和釋放、降低氧化應激損傷、改善微炎癥狀態，還可以維持黏膜的血流量[18]。石斛可以顯著提高損傷后胃組織中的EGF 蛋白的表達水平，EGF可以增加胃黏膜的血流量[19]；劉寄奴能增強機體氧自由基清除能力、抑制炎性因子的聚集與釋放，改善萎縮胃黏膜的微循環灌注，并建立側支循環，使缺血缺氧狀態得到改善，降低胃黏膜損傷，其發揮藥理作用可能與EGF 有關[20]。

本研究結果顯示，2 組臨床癥狀改善，胃黏膜病理積分下降，SOD、NO、VEGF 水平升高，EGF、MDA 含量降低，且觀察組療效明顯優于對照組。考慮可能與兩藥協同應用，一方面可以增強消除自由基的功能，減少氧化應激反應對胃黏膜的損傷；另一方面，可能與兩藥應用后增加胃黏膜血流量，改善黏膜微循環缺血缺氧的狀態，并促進損傷黏膜細胞的再生，增強黏膜屏障的能力有關。

綜上，脾胃培源方聯合瑞巴派特可以減輕慢性萎縮性胃炎患者臨床癥狀和胃黏膜損傷，在改善機體應激反應和促進血管內皮生長方面療效明顯，對使用瑞巴派特有增效作用。近些年，中西醫結合治療因治療方案個性化、不良反應小而成為慢性萎縮性胃炎重要治療方式之一。基于此，本團隊將進一步探究脾胃培源方的作用機制及臨床指導意義。