射血分數保留的心力衰竭合并心房顫動患者臨床特征及再入院危險因素

王 震, 楊曉月, 李少杰, 王 賢, 陳淑霞, 谷 劍

(1. 河北醫科大學 研究生院,河北 石家莊 050011;2. 河北北方學院 研究生院,河北 張家口 075000;3. 河北省人民醫院 心血管內三科,河北 石家莊 050057)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是一組由心臟結構或功能異常引起的臨床綜合征。心力衰竭(heart failure, HF)合并心房顫動(atrial fibrillation,AF)在臨床中十分常見,并與HF病死率的增加密切相關,兩者相互影響且具有較多的共同危險因素[1]。弗雷明漢心臟研究指出,在美國HF患者AF的年發生率約為54%,AF患者HF的年發生率約為33%[2]。約有一半的HF是射血分數保留的心力衰竭(ejection fraction preserved heart failure,HFpEF),且HFpEF的發病率有明顯增加的趨勢[3]。研究發現,隨著HF患者年齡的增加和心臟功能的持續惡化,AF的發生率也逐漸增加[4]。目前在全球范圍內HFpEF患者的AF發病率為15%～41%[5]。AF在HFpEF患者中比在射血分數減少的HF患者中更為常見[1]。目前關于射血分數減少的HF合并AF的研究較多,關于HFpEF合并AF的研究相對較少。本研究通過探討HFpEF合并AF患者的臨床特征及再入院危險因素,旨在為改善患者預后提供依據。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究為單中心回顧性研究,納入2018年6月至2020年5月在河北省人民醫院心血管內三科住院治療的HFpEF患者459例。依據住院期間患者是否存在AF分為AF組(n=242)和竇性心律(sinus rhythm,SR)組(n=217)。納入標準:①年齡≥18歲,病程>6個月;②心功能分級Ⅱ～Ⅳ級;存在HF的癥狀和體征;③符合《2021年ESC急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南》中HFpEF的診斷標準[6];④利鈉肽水平升高:SR:B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)≥35 ng/L或氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)≥125 ng/L;AF:BNP≥105 ng/L或NT-proBNP≥365 ng/L;⑤引起HF的其他心臟結構和功能改變的客觀證據;⑥在不確定的情況下,為了證實診斷,可能需要進行負荷試驗和測定左心室充盈壓是否升高;⑦病歷資料完善者。排除標準:①非HFpEF患者;②院內死亡及自動出院的患者;③存在先天性心臟病的患者和妊娠期或哺乳期的婦女;④存在精神或認知障礙和(或)依從性較差者。本研究經醫學倫理委員會審批通過,所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2觀察指標 通過河北省人民醫院電子病歷系統搜集患者臨床資料。一般臨床資料包括年齡,性別,心率,入院血壓,體重指數(body mass index,BMI),紐約心臟病協會(New York Heart Association lassification ,NYHA)分級,吸煙史,2年內住院次數。合并癥:是否存在高脂血癥、高血壓、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病、缺血性心肌病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、慢性腎病、高尿酸血癥、結締組織病、軀體化障礙、甲狀腺功能疾病、頸動脈粥樣硬化。實驗室觀察指標包括血紅蛋白、腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)、NT-proBNP。心臟彩色超聲檢查觀察指標包括左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室收縮末內徑(left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左心室舒張末內徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure,PASP)、左房內徑(left atrial internal diameter,LA)、右房內徑(right atrial internal diameter,RA)、右室內徑(right interior diameter,RV)。治療相關資料包括住院期間是否使用腦啡肽酶抑制劑(enkephalinase inhibitors,ARNI)、重組人腦利鈉肽(新活素);是否規律服用藥物: β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitors,ACEI)/ 血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor type 1,ARB)、袢利尿劑、鈣離子拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、抗血小板藥、抗凝藥、他汀類、洋地黃類等藥物。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較

2.1.1一般資料 兩組性別、舒張壓、入院心率、NYHA分級差異無統計學意義(P>0.05)。與SR組相比,AF組年齡較大、吸煙史比例較小、BMI較小、收縮壓較低,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.1.2合并癥 兩組合并高血壓、冠狀動脈疾病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、慢性腎病、高尿酸血癥、結締組織病、甲狀腺功能疾病、頸動脈粥樣硬化比例差異均無統計學意義(P>0.05)。與SR組相比,AF組合并高脂血癥、缺血性心肌病比例較小,合并軀體化障礙、心臟瓣膜病比例較高,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.1.3實驗室資料和心臟彩色超聲檢查指標 兩組LVEF、血紅蛋白、GFR差異均無統計學意義(P>0.05)。與SR組相比,AF組LVEDD較小,LVESD、PASP、NT-proBNP、LA、RA、RV較高,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組實驗室資料和心臟彩色超聲指標比較[M( Q1,Q3) ]

2.1.4治療相關資料 兩組是否使用新活素、β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑、他汀類、利尿劑藥物差異均無統計學意義。與SR組相比,AF組使用ARNI、鈣離子拮抗劑、抗血小板藥比例較小,使用抗凝藥、洋地黃類藥物比例較高,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療相關資料比較[例(%)]

2.2AF組再入院危險因素分析 依據兩組2年內住院次數,把AF組患者分為≥2次住院組(n=97)和<2次住院組(n=145)。

2.2.1一般資料 兩亞組年齡、性別、吸煙史比例、BMI、舒張壓、入院心率、NYHA分級差異均無統計學意義(P>0.05)。與<2次住院組相比,≥2次住院組收縮壓較低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩亞組一般資料比較

2.2.2合并癥 兩亞組合并高血壓、冠脈疾病、腦血管病、缺血性心肌病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、結締組織病、甲狀腺功能亢進癥、心臟瓣膜病比例差異無統計學意義(P>0.05)。與<2次住院組相比,≥2次住院組合并高脂血癥、軀體化障礙、甲狀腺功能減退癥、2型糖尿病、高尿酸血癥比例較大,合并頸動脈粥樣硬化比例較大,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩亞組合并癥比較[例(%)]

2.2.3實驗室和心臟彩色超聲檢查 兩亞組NT-proBNP、LVEF、LA、RA、RV、GFR、血紅蛋白、LVEDD、LVESD、PASP差異均無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩亞組實驗室資料和心臟彩色超聲指標比較[M(P25, P75)]

2.2.4治療相關資料 兩亞組是否使用新活素、ARNI、鈣離子拮抗劑、ACEI/ARB、袢利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、抗血小板藥、抗凝藥、他汀類、洋地黃類差異均無統計學意義(P>0.05)。與<2次住院組相比,≥2次住院組使用β受體阻滯劑比例較低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表8。

表8 兩亞組治療相關資料比較[例(%)]

2.3Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統計學意義的因素進行多因素Logistic回歸分析,因變量賦值:住院次數<2次=0,住院次數≥2次=1;自變量賦值:是否合并高脂血癥、軀體化障礙、頸動脈粥樣硬化、甲狀腺功能減退癥、2型糖尿病、高尿酸血癥,是=1,否=0;使用β受體阻滯劑=1,無=0。結果提示:合并軀體化障礙、2型糖尿病、高尿酸血癥是HFpEF合并AF患者再入院的獨立危險因素;使用β受體阻滯劑是HFpEF合并AF患者再入院的獨立保護因素(均P<0.05)。見表9。

表9 HFpEF合并AF患者再入院的二元多因素Logistic回歸分析

3 討 論

3.1HFpEF合并AF的流行病學和發病機制 HFpEF合并AF有較廣泛的流行病學特征。在不同研究中,HFpEF患者AF的患病率有所不同[5]。Eapen等[7]研究顯示,美國住院HFpEF患者AF的患病率為48%。PARAGON-HF研究顯示,美國HFpEF患者合并AF的患病率為65%[8]。本研究中HFpEF患者AF的患病率為53%,考慮不同研究中HFpEF患者AF患病率的差異可能與人群、地區的差異有關,但總體上AF在HFpEF患者中是常見的[9]。

目前研究表明,HFpEF患者合并AF與進行性左心房重構、充盈壓升高和臨床風險密切相關,且這些因素可能是HFpEF進展的標志[10]。HFpEF引起AF的最常見的機制是左心房結構纖維化和鈉-鈣交換通道的表達和功能改變[11]。同時,心房纖維化區域的間隙連接分布異常和細胞間的耦合喪失也會導致電重塑、心房折返性增加和AF的發生[12]。此外,有研究發現野生型轉甲狀腺素衍生的淀粉樣變和心房淀粉樣變在HFpEF合并AF的機制中發揮重要作用[13]。有研究證實,AF與HFpEF患者NT-proBNP升高和左心房重構獨立相關[14]。本研究發現AF組LA、NT-proBNP高于SR組,與上述研究結果基本一致。

3.2HFpEF合并AF的臨床特征 HFpEF合并AF患者和HFpEF不合并AF患者的臨床特征不同。與SR組比較,AF組年齡較大、LA、RA、RV、PASP均較高,且在住院期間口服抗凝藥、洋地黃類藥物比例高。而SR組有吸煙史的占比更高,合并高脂血癥、缺血性心肌病的占比更多。與?zlek等[15]研究結果基本一致。但本研究發現HFpEF合并AF患者較SR患者合并心臟瓣膜病、軀體化障礙的占比更高,SR組住院時的BMI更高、住院期間更多的使用ARNI、鈣離子拮抗劑類藥物。與?zlek等[15]研究相比,本研究中HFpEF合并AF患者心臟瓣膜病占比高于HFpEF合并SR患者。心臟瓣膜病常并發多種心律失常,其中又以AF最常見,其機制可能是主動鈣化引起瓣膜關閉不全或狹窄,致使左心室增厚、肥大,進一步擴大左心房,增加其壓力,損害心肌超微結構,異常增加心房肌異位起搏點興奮性和自律性[16]。本研究還發現AF組軀體化障礙的占比高于SR組,推測性別可能是其中原因之一。現有的證據表明,女性更易合并軀體化障礙[17]。本研究中SR組BMI更高,可能與AF組年齡較大、合并基礎疾病較多、身體狀況較差有關。SR組使用ARNI、鈣離子拮抗劑類藥物比例更高,與既往研究結果不完全一致,可能與ARNI作為一種新型藥物在改善HFpEF合并AF患者的療效上尚缺乏相關的臨床研究和臨床醫生用藥的差異有關。

3.3HFpEF合并AF的再入院危險因素 本研究發現合并2型糖尿病、高尿酸血癥、軀體化障礙可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨立危險因素,規律使用β受體阻滯劑可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨立保護因素。目前研究認為,高尿酸血癥、糖尿病會對HF與AF的預后產生不利的影響[18-19]。氧化應激、炎癥和神經重構假說解釋了糖尿病在AF中的病理生理,在糖尿病和AF的患者身上都發現了C反應蛋白水平的升高[20]。高尿酸血癥在AF人群中占比更高,推測可能與性別、雄激素減少有關,可能的機制為炎癥反應,如促炎性細胞因子(腫瘤壞死因子和IL-1)的升高和氧化應激[21]。雖然目前研究缺乏能夠直接改善HFpEF預后的證據,但本研究發現規律使用β受體阻滯劑可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨立保護因素。Veldhuisen等[22]研究表明,β受體阻滯劑可降低HF患者AF的發生率。另外,還有研究證明β受體阻滯劑能夠改善HF合并AF患者的預后,可能是由于β受體阻滯劑通過抑制房室結中β1受體的活性,進而降低心室率,改善了心臟重構[23]。這可能是β受體阻滯劑降低HFpEF合并AF患者再入院率的機制之一。

本研究發現患者合并軀體化障礙是HFpEF合并AF患者再入院的獨立危險因素。目前關于“心理因素”對HF再入院影響的研究較少,由于目前心內科醫師診斷精神心理疾病(如焦慮癥、抑郁癥)權限有限,本研究中統一使用的是軀體化癥狀自評量表、患者健康問卷(patient health questionnaire,PHQ-9)篩查量表及CAD7項評估表對患者心理狀態進行評估。軀體化障礙以多種多樣、反復出現、時常變化的軀體癥狀為主要特征,是一種常見疾病,其發病率較高,常伴有明顯的抑郁和焦慮[24]。研究發現,在我國三甲醫院心內科,焦慮障礙、抑郁障礙、軀體化障礙的發病率均較高,且發病率差異無統計學意義[25]。軀體化障礙與抑郁癥存在明顯的相關性[26]。抑郁癥在約20%的HF患者中存在,且與HF患者再入院率和死亡率的增加有關[27]。有研究發現,CHF患者外周促炎因子水平升高,谷氨酸傳遞失衡,下丘腦-垂體-腎上腺軸激活,促進中樞神經系統多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等神經遞質釋放、代謝紊亂和炎癥反應增加,最終導致患者抑郁[28]。抑郁癥患者交感神經激活,分泌和釋放更多的兒茶酚胺會增加血小板的活性,激活血小板會激活單核細胞,導致IL-1、IL-6等一系列炎癥因子增多。交感神經興奮的增加也可以通過改善血管壁血流動力學的切應力和抑制血管花生四烯酸的合成來促進凝血和血栓形成,最終共同導致或加重CHF。由此推測5-HT和血小板系統的激活可能是CHF合并抑郁癥的中間環節之一[29]。另外交感神經系統功能亢進、副交感神經系統功能降低、心率變異性減低在CHF和抑郁癥的發病機制中起到重要作用,但具體機制尚未明確[30]。未來仍需要大樣本的研究進一步解釋其潛在機制。

合并AF和不合并AF的HFpEF住院患者之間存在顯著的臨床差異。合并2型糖尿病、高尿酸血癥、軀體化障礙可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨立危險因素,規律使用β受體阻滯劑可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨立保護因素。此外,“雙心醫療”在改善HF患者預后方面具有巨大的潛力,因此需要臨床醫生建立整合醫學觀念,充分重視HF患者的心理問題,做到早診斷、早治療,延長患者壽命,提升生活質量,減少發生心血管不良結局的風險。此外本研究尚存在不足:①本研究為單中心的真實性隊列研究,數據量相對較少,仍可能存在偏倚,結果不能推廣到更廣泛的人群;②本研究為觀察性研究,未來仍需要大量的前瞻研究來證實軀體化障礙影響HFpEF合并AF患者預后的病理機制;③本研究回顧分析了HFpEF合并AF患者再入院的影響因素,但并未進行隨訪調查,部分患者有可能于其他醫院就診,因此造成數據上的誤差。