后疫情時代新型冠狀病毒感染并發癥臨床檢驗挑戰與對策

高銘萱,楊 翔,陳 鳴,府偉靈

陸軍軍醫大學第一附屬醫院檢驗科,重慶 400038

2022年12月7日國務院聯防聯控機制綜合組發布《關于進一步優化落實新冠肺炎疫情防控措施的通知》,2022年12月26日國家衛健委發布公告,于2023年1月8日起對新型冠狀病毒感染實施“乙類乙管”,這一系列舉措標志著我國近3年的新型冠狀病毒感染疫情進入了后疫情時代。目前在普遍接種疫苗的背景下,大規模傳播的奧密克戎毒株導致的重癥率和病死率已趨于季節性流感水平,但其傳播力及導致相關并發癥的能力仍然是后疫情時代中最大的威脅。尤其是在后疫情時代的第一波感染高峰期間,短期大量患者就醫所引發的嚴重醫療資源擠兌使得醫院各科室均承擔了巨大壓力。而這其中由于新型冠狀病毒感染后引發的包括呼吸系統、神經系統、循環系統等多種并發癥(圖1),成為了新型冠狀病毒感染后醫患關注的重點。本文將介紹新型冠狀病毒感染及其相關并發癥臨床檢驗的指標及意義,并對目前新型檢驗技術和方法進行展望,希望能對后疫情時代的新型冠狀病毒感染及相關并發癥的防治提供可用參考。

圖1 新型冠狀病毒感染后常見的并發癥類型

1 新型冠狀病毒感染及常見并發癥

根據現行《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》要求,目前針對新型冠狀病毒本身檢測而言,最常用的方法仍是采用熒光定量PCR對病毒核酸的核殼蛋白基因及開放讀碼框基因進行定量檢測,也可通過血清學檢測新型冠狀病毒特異性免疫球蛋白(Ig)M、IgG抗體。同時,膠體金法的病毒抗原檢測試劑盒也可進行早期初步判斷,但抗原檢測無法有效排除假陰性情況的發生。事實上,在目前臨床檢驗中,包括淋巴細胞計數、C反應蛋白、降鈣素原、D-二聚體等在內的指標,對于新型冠狀病毒感染患者的監測仍然具有較為重要的臨床意義和價值。尤其是當新型冠狀病毒感染導致相關并發癥產生時,包括血常規、生化、免疫檢測等結果可為臨床判斷患者病情及預測發展趨勢提供可靠的參考數據。以下筆者將對新型冠狀病毒感染后疫情時代的常見并發癥進行分類討論(表1)。

表1 后疫情時代新型冠狀病毒感染與相關并發癥的常見癥狀及可檢測指標

1.1并發膿毒癥的檢驗 膿毒癥是由于宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙[1]。新型冠狀病毒感染患者的許多急性表現與其他病原體所引起的膿毒癥癥狀相類似,如發燒或者寒戰、呼吸困難、疼痛及精神問題。從住院患者及尸檢結果中也發現了與膿毒癥相類似的特征,如補體系統激活、免疫系統重編程、細胞因子風暴等。由于目前對器官功能障礙的潛在機制了解太少,而器官功能障礙是膿毒癥和新型冠狀病毒感染發病機制中的核心問題,所以目前尚沒有完善的發病機制對新型冠狀病毒感染如何引發膿毒癥進行解釋,但可證實的是重癥新型冠狀病毒感染患者血清細胞因子及趨化因子是處于較高水平的[2]。因此,比對膿毒癥的相關指標,對新型冠狀病毒感染患者,尤其是存在感染性基礎疾病的這類人群,在感染早期可監測腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-1β、IL-6等促炎細胞因子,同時關注C反應蛋白、D-二聚體、外周血淋巴細胞計數、鐵蛋白、降鈣素原等指標,并以此作為病情發展的判斷依據,從而盡可能在細胞因子風暴發生的早期對患者進行干預治療,以避免病情的快速發展。

1.2呼吸系統并發癥的檢驗 由于新型冠狀病毒首先攻擊人體肺部,因此在后疫情時代可能會存在大量患者表現出非器質性損傷的呼吸功能障礙(包括咳嗽、胸悶、呼吸困難、肺活量下降)等癥狀。而對于更加嚴重的患者,或可能出現肺栓塞甚至肺纖維化等并發癥。而由新型冠狀病毒感染引發的肺部損傷,可使患者發生類似于急性呼吸窘迫綜合征的呼吸系統功能障礙,在極大程度上是導致患者死亡的主要原因。國外已有相關報道證實,413例新型冠狀病毒感染的住院患者中,肺栓塞發病率為25%,而在ICU重癥患者中,其發并率可能更高[3]。因此對于可能出現肺栓塞的患者,應重點關注其D-二聚體、C反應蛋白水平變化,并通過血氣分析提示患者肺栓塞程度嚴重性,同時結合胸部CT、肺通氣量等對患者進行評估。由于肺纖維化成因復雜,目前難以在支氣管肺泡灌洗液或者血液中發現對臨床有用的生物標志物,但已有相關研究證實患者外周血中基質金屬蛋白酶-7水平與病死率及疾病的進展呈高度相關性,但該指標短期(3個月)內變化所提供的預后價值較為有限[4]。

1.3循環系統并發癥的檢驗 新型冠狀病毒感染引起的心血管并發癥在后疫情時代成為了大家所關注的重點,已有研究表明新型冠狀病毒感染所引起的缺氧及肺部微血管損傷會導致心臟應激壓力增大及心肌細胞壞死[5]。處于新型冠狀病毒感染急性期后的患者,有可能會出現一系列心血管異常,包括心肌炎癥、心肌梗死、心室功能障礙、心律失常等癥狀,尤其是對于合并糖尿病或高血壓等基礎疾病的患者而言,其可能通過引發炎癥并對機體施壓從而增加心血管損傷及卒中的風險。在一項對3 762例患者進行的國際在線調查中,有多達86%的患者表示在感染后7個月內出現了包括胸痛、心悸、昏厥的癥狀[5]。在相關檢驗指標中,可關注丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、肌紅蛋白、肌鈣蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶等生化檢測指標。同時,由于可能發生的心肌細胞壞死會引起局部微血管效應,并引發諸如IL-6、IL-16、IL-17、IL-22、干擾素-γ、TNF-α水平升高致使患者處于高凝狀態,因此該部分指標也可納入檢測中。

1.4神經系統并發癥的檢驗 新型冠狀病毒感染后會普遍出現神經及精神相關的癥狀,主要包括嗅覺喪失、味覺減退、認知障礙、抑郁焦慮等,并伴隨著注意力、記憶力、信息處理速度和執行能力的減退。其發生原因除了因免疫介導的神經細胞失調外,也有可能由于局部缺血、神經系統感染或細胞病毒性免疫反應等神經系統損傷所引起。雖然新型冠狀病毒對神經系統直接侵襲性感染發生的可能性較小,但是由于其他系統(如呼吸系統)炎癥所導致的全身性趨化因子改變,或者神經系統自身抗體及T細胞所導致的自身免疫性腦炎,使得神經系統疾病仍然可能成為新型冠狀病毒感染的并發癥之一[6]。而對于有可能發展為神經系統并發癥的患者,可同時檢測腦脊液蛋白水平、細胞計數等指標,并以此作為判斷的參考依據。

2 新型檢驗指標與技術

自新型冠狀病毒感染暴發開始,快速和大規模的診斷檢測在病患管理及延緩疾病轉播方面發揮著至關重要的作用。在后疫情時代,利用高效診斷工具實現對新型冠狀病毒感染能力的評估,以及檢測疾病嚴重程度或并發癥等方面仍然具有較高的需求,而新的檢驗診斷標志物也在不斷被發現。例如,在一項全基因組關聯研究中發現,一個靠近胞質分裂2基因的致病變異位點與65歲以下的重癥風險相關,并且這種風險等位基因在東亞人種中很普遍,但在歐洲人群中很少見[7]。同時,該研究發現與該基因相關的胞質分裂2蛋白水平降低會增加病情的嚴重程度,因此其可作為潛在的生物標志物進行探索。同時一項針對新型冠狀病毒感染患者的血液圖譜技術證實了涉及AP-1/p38 MAPK的免疫持續激活是感染的一個重要特征[8]。而對于核酸檢測而言,更多與恒溫擴增相關的技術被開發并使用。例如,采用環介導等溫擴增技術可實現1 h內的高特異性檢測[9],而采用重組酶聚合酶擴增技術或者規則成簇間隔短回文重復序列及其相關蛋白擴增技術甚至可以在更短時間(約20 min)內實現單拷貝核酸標志物的檢測[10]。雖然以上方法目前尚處于臨床研究的早期階段,但是新技術的開發將勢必為后疫情時代更加簡便、高選擇性、高兼容性的臨床檢驗需求提供有力支撐。與此同時,基于流行病學、進化、免疫、蛋白質序列建模進行的氨基酸突變預測[11],對未來可能產生的變異毒株也有著較好的監測能力。

3 挑戰與對策

隨著新型冠狀病毒感染管理的逐步放開,廣大人民群眾感染新型冠狀病毒的風險也大大增加。雖然病毒的致病性與病死率已大大降低,但如前所述,其感染所導致的并發癥往往有著更為嚴重的后果。因此,在后疫情時代臨床檢驗工作仍然面臨著諸多挑戰。例如,檢驗人員在采集標本和操作檢驗儀器時,需要與患者密切接觸,容易面臨感染風險。而隨著入院就診的患者數量增加,檢驗物資的缺乏往往也容易導致檢驗結果報告延遲等問題。因此臨床檢驗人員應加強自身防護,可采用自動化檢驗設備以有效提高檢驗效率及準確度。而尋找更直觀有效的檢驗標志物,以及對檢驗技術的更新升級依然是后疫情時代,乃至整個檢驗醫學發展過程中最為關鍵的部分。而通過加強國際合作,共同開發新型檢測指標、檢驗技術,將有效提高全球應對新型冠狀病毒感染疫情的能力。同時可加強對臨床檢驗人員的培訓,學習新的檢驗方法和技術,提高自身素質和能力,為疫情防控做出更大貢獻。

4 總結與展望

在后疫情時代,新型冠狀病毒感染及相關并發癥的診斷治療逐步成為了公眾和醫療機構所關注的重點。如何能夠利用現有指標實現對疾病的早期發現與診斷,開發新型的檢驗、檢測技術以提高靈敏度、縮短檢測時間,是實現精準防控,防止再次大規模流行的關鍵點。關注新型冠狀病毒感染本身導致患者檢驗指標的改變,并以此對病情的發生發展做出判斷固然有著極為重要的臨床意義,但同時在面對患有基礎性疾病或者其他并發癥的患者時進行更加精準的、個性化的臨床檢驗指標判讀,對于提高患者生存率及改善預后效果也是必不可少的。而相關人員提前對可能出現的變異毒株進行預測,可以在新一輪病毒傳播之前做好公共衛生和臨床的應對措施。希望本文可以為廣大臨床檢驗工作者在后疫情時代的新型冠狀病毒感染臨床檢驗指的標解讀中提供一定幫助。