多項指標(biāo)聯(lián)合檢測對靜脈血栓栓塞發(fā)生的預(yù)測價值

肖 湘,張 央,斯雍然,何夢珍,劉曹毅,張靜薇

成都市第二人民醫(yī)院輸血科,四川成都 610000

靜脈血栓栓塞(VET)主要以急性深靜脈血栓形成和肺栓塞的形式發(fā)生,其中肺栓塞可危及患者生命。影像學(xué)檢查是確診VTE的主要手段,但該檢查費(fèi)時、昂貴,且存在輻射和造影劑損傷的風(fēng)險[1]。血液學(xué)檢查是VTE診斷的重要輔助手段,主要有血小板計數(shù)和凝血因子檢測,其中檢測D-二聚體水平對血栓形成的陰性預(yù)測價值較高[2]。然而,影像學(xué)或者血液學(xué)對VTE的早期風(fēng)險預(yù)測的價值較低,對可能發(fā)生VTE的患者進(jìn)行早期的風(fēng)險評估和干預(yù)依然是血栓彈力圖(TEG)診療的難題[3]。血栓形成與血小板、凝血因子的數(shù)量、功能及抗凝和纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡密切相關(guān)。在過去20年中,TEG作為常規(guī)凝血試驗的輔助手段在診斷凝血系統(tǒng)缺陷、指導(dǎo)復(fù)蘇及輸血中得到廣泛的應(yīng)用,且被認(rèn)為可用于檢測高凝狀態(tài)[4]和預(yù)測已處于高凝狀態(tài)患者發(fā)生VTE的風(fēng)險[5]。然而,聯(lián)合使用血小板參數(shù)、凝血參數(shù)和TEG共同預(yù)測高凝狀態(tài)患者發(fā)生VTE的風(fēng)險的研究報道較少。本研究擬采用易獲得的血液學(xué)檢查指標(biāo)對具有血栓形成風(fēng)險的患者發(fā)生VTE的風(fēng)險性進(jìn)行預(yù)測,以便臨床早期診治。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年8月至2021年9月于本院住院治療的疑似VTE的患者153例為研究對象,其中經(jīng)檢查確診為VTE的患者39例為VTE組,男21例、女18例,平均年齡(60.10±12.26)歲;非VTE患者114例為非VTE組,男66例、女48例,平均年齡(59.31±12.84)歲。兩組性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲;臨床疑似VTE;有包括全血計數(shù)、凝血參數(shù)和TEG在內(nèi)的實驗室數(shù)據(jù),并具有影像學(xué)資料證實是否發(fā)生了VTE。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡<18歲;3 d內(nèi)進(jìn)行血小板輸注;妊娠期。本研究VTE以影像學(xué)診斷至少符合以下一條為確診標(biāo)準(zhǔn):(1)彩色多普勒超聲可見血栓部位血流變細(xì)或消失;(2)CT檢查和(或)造影可明確血栓部位及范圍[6]。本研究由本院倫理審查委員會批準(zhǔn)(倫理編號:2021302)。

1.2方法 所有患者均在入院后于清晨取空腹靜脈血3份(分別用于凝血指標(biāo)檢測、TEG參數(shù)檢測、血小板參數(shù)檢測)。其中兩份為3 mL經(jīng)枸櫞酸鈉抗凝劑處理的抗凝血,一份經(jīng)離心5 min后濾除沉淀物,僅取上層血漿,用于凝血指標(biāo)檢測,一份無須離心直接用于TEG檢測。另一份2 mL,經(jīng)EDTA抗凝后用于血小板參數(shù)檢測。TEG檢測使用血栓彈力圖儀(Haema T4,深圳麥科田公司)測定,包含指標(biāo):反應(yīng)時間(R)、凝血時間(K)、Angle角(α角)、最大振幅(MA)、凝血指數(shù)(CI)。凝血檢測使用全自動血凝儀(CS-5100,日本希森美康株式會社)檢測,凝血指標(biāo)包括:凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)。血小板參數(shù)使用全自動血細(xì)胞分析儀(XN-2000,日本希森美康株式會社)檢測,包含指標(biāo):血小板計數(shù)(PLT)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)、血小板壓積(PCT)、大血小板比率(P-LCR)。所有標(biāo)本檢測均按行業(yè)標(biāo)淮在規(guī)定時間內(nèi)完成。

2 結(jié) 果

2.1兩組TEG、凝血、血小板參數(shù)比較 與非VTE組比較,VTE組的TEG參數(shù)的R縮短(P<0.05);凝血指標(biāo)的PT縮短、INR降低,D-二聚體水平升高(P<0.05),血小板參數(shù)的PDW、MPV、P-LCR降低,PCT水平升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組TEG、凝血、血小板參數(shù)比較或M(P25,P75)]

2.2多因素Logistic回歸分析 以表1中差異有統(tǒng)計意義的指標(biāo)R、PT、INR、D-二聚體、PDW、MPV、P-LCR、PCT為自變量,以發(fā)生VTE為結(jié)局變量,采用多因素Logistic回歸分析VTE發(fā)生的獨(dú)立影響因素,結(jié)果顯示PT、D-二聚體、R和MPV是VTE發(fā)生的獨(dú)立影響因素(P<0.05),見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3ROC曲線分析 結(jié)果顯示,以凝血指標(biāo)(PT、APTT、TT、INR、FIB、FDP和D-二聚體)建立ROC曲線,其曲線下面積(AUC)為0.804;以血小板參數(shù)(PLT、PDW、MPV、P-LCR、PCT)建立ROC曲線,其AUC為0.665;以TEG參數(shù)(R、K、α角、MA、CI)建立ROC曲線,其AUC為0.812;以PT、D-二聚體、R、MPV聯(lián)合檢測建立ROC曲線,其AUC為0.878。TEG參數(shù)和凝血指標(biāo)的預(yù)測效能比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.890),但PT、D-二聚體、R、MPV聯(lián)合檢測的預(yù)測效能高于TEG參數(shù)和凝血指標(biāo)檢測的預(yù)測效能(P=0.028、0.021)。見表3。

表3 ROC曲線分析結(jié)果

2.4列線圖分析 為了進(jìn)一步可視化各因子的預(yù)測價值,以PT、D-二聚體、R和MPV為輸入變量,VTE分組為輸出變量建立VTE風(fēng)險預(yù)測的列線圖模型。當(dāng)總積分大于165分,發(fā)生VTE的預(yù)測概率在0.5以上。同時,由列線圖模型可以直觀判斷雖然PT、D-二聚體、R、MPV在VTE組和非VTE組均有差異。PT、R縮短、D-二聚體水平升高和MPV降低均提示VTE發(fā)生風(fēng)險升高,且PT和D-二聚體對模型整體影響相對更大,而R和MPV變化對模型影響相對更小。見圖1。

圖1 VTE預(yù)測模型的列線圖

3 討 論

靜脈血栓形成依賴于血液的高凝狀態(tài)、血液流速減緩、血管內(nèi)膜損傷[3]。本研究中,疑似VTE患者共有153例,其中有39例確診為VTE。研究發(fā)現(xiàn)VTE組和非VTE組TEG參數(shù)、凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)比較均有一定的差異,提示上述指標(biāo)均能從不同角度提示VET發(fā)生的風(fēng)險。TEG的R表示從檢測開始到振幅達(dá)到2 mm的時間,本研究中VTE組的R明顯縮短提示VTE伴隨的凝血因子激活時間更短,數(shù)量增加或活性更強(qiáng),具有高凝風(fēng)險,該結(jié)果與朱家佳等[7]的研究具有一致性,這也是彈力圖的R能成為VTE的預(yù)測因子(或診斷因子)的原因。本研究發(fā)現(xiàn)VTE組的血小板分布的分散性,MPV、P-LCR相對較低,PCT水平較高,這提示其外周血中血小板分布傾向于集中在小血小板區(qū)域,與一些外科手術(shù)中血小板體積大、聚集效應(yīng)強(qiáng)而形成血栓風(fēng)險更高的情況有所不同,這可能是因為本研究中的VTE組中以靜脈曲張患者為主,其血管內(nèi)皮的損傷面積不如外科手術(shù)大,且病變形成發(fā)生速度相對較緩。因MPV或PDW可能與血小板激活具有相關(guān)性[8]。在靜脈曲張緩慢的病變和治療過程中,血小板長期處于一定程度的激活狀態(tài),導(dǎo)致大體積血小板相對消耗較多,而保留了較多的小體積血小板。此外,本研究也再次證明了D-二聚體水平升高患者發(fā)生VTE風(fēng)險增加[9]。

本研究分別以凝血指標(biāo)、血小板參數(shù)和TEG參數(shù)分別建立ROC曲線,其AUC均小于聯(lián)合檢測的AUC。鑒于ROC曲線并不能直觀體現(xiàn)每一種預(yù)測因子與結(jié)局變量的相關(guān)性,且VTE組僅有39例患者,為避免過度擬合,僅適宜選擇3～4個預(yù)測因子[10]。因此本研究進(jìn)一步構(gòu)建了VTE預(yù)測模型,結(jié)合AUC最小和預(yù)測因子在不影響預(yù)測效能的前提下個數(shù)最少的原則,保留了PT、D-二聚體、R和MPV作為預(yù)測因子,具有更直觀、便于使用的特色。既往對TEG參數(shù)或凝血指標(biāo)預(yù)測出血或者血栓形成能力的研究多局限于其獨(dú)立預(yù)測價值,且由于納入人群、疾病種類和嚴(yán)重程度導(dǎo)致結(jié)果缺乏一致性。有研究認(rèn)為TEG參數(shù)中的R和K在預(yù)測腦梗死患者發(fā)生下肢靜脈血栓的價值優(yōu)于其他指標(biāo)[11],也有研究認(rèn)為傳統(tǒng)凝血指標(biāo)預(yù)測肝硬化患者發(fā)生出血風(fēng)險優(yōu)于TEG參數(shù)[12]。本研究的優(yōu)點在于創(chuàng)新性地聯(lián)合常規(guī)凝血指標(biāo)、血小板參數(shù)和TEG參數(shù)預(yù)測潛在患者發(fā)生VTE的風(fēng)險,而非單獨(dú)考慮個別指標(biāo)的差異性或者預(yù)測能力,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測對預(yù)測VTE發(fā)生的靈敏度為64.54%,特異度為93.86%,陽性預(yù)測值為77.42%,陰性預(yù)測值為87.70%。其靈敏度(64.54%)明顯高于凝血指標(biāo)(51.28%)、血小板參數(shù)(23.08%)和TEG參數(shù)(38.46%),但各個指標(biāo)的特異度未觀察到明顯差異性,由此認(rèn)為聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測效能高于單獨(dú)指標(biāo)。本研究尚存在以下不足:(1)僅檢測了血小板數(shù)量和相關(guān)參數(shù),未對血小板功能參數(shù)進(jìn)行測定評價。(2)納入研究對象均為住院治療患者,對社區(qū)和門診患者的凝血狀態(tài)評價不足。(3)本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合指標(biāo)的靈敏度雖相對優(yōu)于其他指標(biāo),仍然有待納入更具有特征性的出凝血標(biāo)志物進(jìn)一步提高靈敏度。

綜上所述,TEG參數(shù)、凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)對于VTE的預(yù)測均有一定效能,聯(lián)合檢測更能提高預(yù)測準(zhǔn)確性。