妊娠期肥胖女性血清ANGPTL8水平變化及其與心臟代謝譜的關系*

孫立莉,汪洪林,黃 燕

海南省婦女兒童醫學中心產科,海南海口 570216

肥胖是孕婦心臟代謝的主要風險因素[1]。但是目前很難確定妊娠期肥胖對孕婦和胎兒結局的影響機制。脂肪組織是公認的重要內分泌器官,因其對葡萄糖穩態、脂質代謝、炎癥和血壓等的影響而備受關注[2]。人血管生成素樣蛋白(ANGPTL)8是一種從脂肪組織和肝臟分泌的新型脂肪因子,已被證實與胰島素抵抗和糖脂代謝密切相關[3-4]。ANGPTL8可通過與ANGPTL3、ANGPTL4的相互作用來抑制脂蛋白脂肪酶的活性,而脂蛋白脂肪酶是脂蛋白脂解途徑中的關鍵酶[5-6]。ANGPTL8的產生受胰島素和單糖的負調節[7],有研究證實ANGPTL8水平在肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征和2型糖尿病中降低[8-10]。因此,低水平的ANGPTL8可能是代謝危險因素(包括高血壓、血脂異常、腹部肥胖和糖代謝受損)未來發展的生物標志物,并且與心血管疾病風險增加有關[11]。妊娠期間血清ANGPTL8水平可能有助于預測胎兒生長和糖尿病的發展,ANGPTL8很有可能成為篩查心臟代謝疾病高危孕婦或胎兒的有用生物標志物。然而,目前尚缺乏關于妊娠期間血清ANGPTL8水平變化與孕婦不良心臟代謝的證據。因此,本研究的目的是在一個妊娠前和(或)妊娠期肥胖女性隊列中,初步探索血清ANGPTL8水平與孕婦常見心臟代謝參數及新生兒參數的相關性,從而為尋找新的生物標志物及更深入地闡述妊娠期肥胖影響孕婦或胎兒心臟代謝機制提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月至2020年5月在本院進行產檢并成功分娩的281例單胎足月妊娠孕產婦作為研究對象。納入標準:超聲檢查確認為單胎宮內妊娠;妊娠年齡18～42歲;孕12周前在本院建檔;孕前體重指數(BMI)正常(18.5～24.9 kg/m2);無重大醫療、外科或產科并發癥;具有完整臨床資料。排除標準:多胎妊娠;胎兒畸形或窒息;妊娠障礙(如高血壓、先兆子癇、甲狀腺疾病、糖尿病、妊娠期糖尿病、宮內發育遲緩);存在妊娠不良結局史;早產或胎兒畸形;腎臟和心血管疾病;惡性疾病;自身免疫性疾病;使用激素療法及可能影響體重和代謝的藥物;存在其他任何嚴重健康狀況;缺乏關于主要變量的數據。本研究得到本院倫理委員會的批準。所有受試者均提供了書面知情同意書。孕前體重指數(BMI)正常(18.5～24.9 kg/m2)且孕期體重增加<16 kg的孕婦被納入體重正常組(n=130);孕前BMI正常(18.5～24.9 kg/m2)但孕期體重增加≥16 kg的被納入孕期肥胖組(n=51);孕期BMI>24.9 kg/m2但孕期體重增加<16 kg的孕婦被納入孕前肥胖組(n=74);孕期BMI>24.9 kg/m2且孕期體重增加≥16 kg的孕婦被納入孕前+孕期肥胖組(n=26)。

1.2臨床資料收集 對所有受試者進行產前隨訪,包括標準化臨床檢查、超聲檢查和實驗室檢查(尿液和血液)。從孕婦的臨床記錄及分娩信息中檢索社會、人口、醫療和生殖特征。在孕早期、孕中期和分娩前評估孕婦的體重和身高。孕期體重增加是指分娩前最后一次體重測量與孕前體重之間的差異。休息10 min后,使用電子血壓計以坐位在右臂測量收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。分娩時,使用校準體重秤稱量胎盤。在分娩后的最初幾分鐘內,分別使用校準體重秤、測量板和卷尺對嬰兒進行稱重和測量身長、頭圍。使用區域規范計算胎齡和性別調整的Z分數。旁氏指數計算為(出生體重×100)/出生長度3。

1.3常規心臟代謝參數檢測 在孕中期(孕24～28周)時獲得血清標本,測量以下心臟代謝標志物:總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹胰島素(Fins)、C肽、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、2 h血糖(2 h PG)、非酯化脂肪酸(NEFA)、高分子脂聯素(HMWA)、C反應蛋白(CRP)。其中FPG、2 h PG、TC、TG、HDL-C、CRP采用日立7600全自動生化分析儀和相應的檢測試劑盒檢測;采用全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c;采用羅氏E411型電化學發光儀檢測Fins、C肽,并應用穩態模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR),HOMA-IR=FPG×Fins/22.5;通過夾心酶聯免疫吸附試驗測定血清HMWA水平;采用氧化酶法檢測血清NEFA水平。

1.4血清ANGPTL8檢測 所有用于評估ANGPTL8的血清標本均在孕中期(孕24～28周)空腹條件下獲得。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清ANGPTL8水平,試劑盒購自上海西格生物科技有限公司。所有檢測均由對孕婦的基線數據不知情的實驗室技術人員進行。

2 結 果

2.14組臨床資料比較 4組孕前飲酒史、孕前吸煙史、妊娠年齡、CRP、HbA1c、TG、HDL-C、胎兒性別、出生身高SDS比較,差異無統計學意義(P>0.05)。孕前肥胖組、孕期肥胖組和孕前+孕期肥胖組血清ANGPTL8水平普遍低于體重正常組(P<0.05),且孕前+孕期肥胖組和孕期肥胖組血清ANGPTL8水平亦低于孕前肥胖組(P<0.05)。見表1。

表1 4組臨床資料比較或n(%)或M(P25,P75)]

續表1 4組臨床資料比較或n(%)或M(P25,P75)]

2.2血清ANGPTL8水平與常規心臟代謝危險因素的關系 經Spearman秩相關系數分析,在孕前+孕期肥胖組中,血清ANGPTL8水平降低與孕婦不利的心臟代謝參數變化有關,血清ANGPTL8水平與SBP、DBP、CRP、HbA1c、Fins、HOMA-IR、C肽、NEFA、游離睪酮呈負相關,與HMWA、孕婦BMI呈正相關(P<0.05)。而這些相關性在體重正常組、孕前肥胖組、孕期肥胖組的女性中大多數并不明顯。此外,孕前+孕期肥胖組孕婦血清ANGPTL8水平與新生兒出生體重SDS、頭圍SDS亦呈負相關(P<0.05)。見表2。

表2 血清ANGPTL8水平與常規心臟代謝危險因素的關系

2.3多元線性回歸分析 進一步校正妊娠年齡、BMI、孕前體重、吸煙史、飲酒史、采血孕周、分娩孕周和內分泌參數(雌二醇、游離睪酮)等因素后,經多元線性回歸分析,孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平仍是SBP、CRP、HbA1c、C肽、HMWA、HEFA水平的獨立影響因素(P<0.05)。然而,在調整混雜變量后的多變量分析中,血清ANGPTL8水平與新生兒參數沒有關系(P>0.05)。見表3。

表3 多元線性回歸分析

3 討 論

孕婦肥胖與不良妊娠結局密切相關[1]。本研究中,筆者檢測了體重正常、孕前肥胖、孕期肥胖和孕前+孕期肥胖女性的血清ANGPTL8水平,初步發現與體重正常孕婦比較,肥胖女性的血清ANGPTL8水平降低,而且孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平亦低于孕前肥胖女性,且與較不利的心臟代謝情況相關(例如ANGPTL8水平與CRP、DBP、SBP、Fins、C肽、HOMA-IR、HEFA呈負相關,與HMWA呈正相關)。

ANGPTL8是新發現的一種激素,與2型糖尿病的兩個重要功能過程:胰島素抵抗和脂質代謝有關[12]。孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平與部分心臟代謝參數間存在相關性。有研究表明,ANGPTL8與瘦素相互作用,可能在有代謝綜合征風險的年輕人的心臟重塑中起到保護作用[12]。此外,2型糖尿病是由高血糖或胰島素抵抗引起的,繼而導致β細胞無法補償胰島素需求,而ANGPTL8被認為是一種能夠促進β細胞增殖的激素,在調節葡萄糖代謝方面有重要作用[7,13-15]。也有研究報道,ANGPTL8可能通過增加β細胞增殖以應對嚴重胰島素抵抗中的不良代謝狀態[7]。

ANGPTL8除了參與葡萄糖代謝,在脂質代謝中也起重要作用[16]。ANGPTL8還與肝臟中的ANGPTL3和脂肪組織中的ANGPTL4形成異質復合物以抑制脂蛋白脂肪酶活性來調節脂質代謝,且ANGPTL8基因變異亦與脂質改變有關[6,11]。流行病學調查結果表明,血清ANGPTL8水平在心臟代謝紊亂疾病(肥胖、高血壓和糖尿病)中的變化,可以預測心臟代謝紊亂疾病的發展[17]。然而,上述研究均未評估妊娠期ANGPTL8與心血管危險標志物的潛在相關性。本研究結果表明,孕前+孕期肥胖女性的ANGPTL8水平與CRP、血壓、血脂代謝、血糖代謝等部分參數有關,提示ANGPTL8水平降低似乎與更不利的心臟代謝風險存在關聯。

有研究表明,ANGPTL8也存在于胎兒循環和臍血中,新生兒ANGPTL8水平較低,隨著月齡增加ANGPTL8水平逐漸升高[18]。在本研究中,筆者發現孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平與新生兒出生體重SDS和頭圍SDS呈負相關,但校正一些混雜因素后,這些關聯消失。原因可能與研究人群偏少有關。

綜上所述,妊娠期肥胖女性的血清ANGPTL8水平普遍降低,尤其是孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平甚至低于孕前肥胖女性,且與不良心臟代謝風險參數變化有關,推測其可能的原因為低ANGPTL8水平可能導致胰島素抵抗和血脂代謝異常。本研究結果為ANGPTL8作為孕期不良心臟代謝風險標志物的潛在性提供了新的思路,但尚需要更深入、更大樣本的研究以證實該推斷的可靠性。此外,本研究還存在一定局限性:(1)僅在妊娠中期評估了孕婦血清ANGPTL8水平,并沒有收集晚期妊娠孕婦的數據;(2)盡管本研究結果得出ANGPTL8與葡萄糖和脂質代謝參數之間的相關性,但無法得出關于妊娠過程中潛在動態變化的結論;(3)ANGPTL8在妊娠肥胖和心臟代謝相關疾病中的作用機制尚未明確。因此需要進一步的研究來確定ANGPTL8與孕婦不良心臟代謝發展相關的病理生理學作用。