急性腦梗死患者凝血相關指標與炎癥反應的關系及對預后的預測價值*

楊 黎,顧雪琴,郭 毅

1．眉山市人民醫院實驗醫學科,四川眉山 620010;2.廣安市人民醫院檢驗科,四川廣安 638099;3.成都市第六人民醫院檢驗科,四川成都 610000

急性腦梗死(ACI)發病迅速,病情進展快,致殘率、病死率較高,患者預后差[1-2]。ACI病變基礎為動脈粥樣硬化(AS),而炎癥、凝血/纖溶系統失衡、血小板活化等,與ACI病理進程密切相關[3-4]。ACI臨床特征為血液凝固性升高、血小板活化,凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體為常見凝血指標[5]。研究表明FIB、D-二聚體等凝血相關指標可評估腦梗死患者病情進展[6]。C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)可引起局部腦組織供血不足,促使腦組織缺氧、缺血,進而引發神經功能損傷,研究顯示炎癥反應可引起內環境失衡、代謝紊亂,血小板可參與血栓形成、炎癥反應激活過程,進一步增強受損內皮細胞反應性,募集大量炎癥細胞,促使中性粒細胞轉移至腦組織,進而造成腦組織損傷,單純依據炎癥因子水平變化診斷ACI難以達到預測預后的要求[7]。目前凝血相關指標、炎癥反應因子對ACI患者預后的預測價值尚未可知,本研究主要探討ACI患者凝血相關指標與炎癥反應因子的關系及對預后的預測價值,為臨床診治提供數據支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020-2021年于眉山市人民醫院就診的80例ACI患者作為研究對象,根據治療后90 d預后情況分為預后不良組26例[改良Rankin量表(mRS)評分>2分]、預后良好組54例(mRS評分≤2分)[8]。

預后不良組男14例,女12例;年齡42～77歲,平均(59.34±5.72)歲;體重指數17～28 kg/m2,平均(24.08±1.16)kg/m2,急性卒中治療低分子肝素試驗(TOAST)分型[9]:大動脈粥樣硬化型(LAA)11例、小血管病變型(SAA)8例、原因不明的缺血性卒中(SUE)4例、其他原因引發的缺血性卒中(SOE)2例、心源性腦栓塞型(CE)1例。

預后良好組男31例,女23例;年齡40～76歲,平均(58.26±6.03)歲;體重指數18～27 kg/m2,平均(24.01±1.10)kg/m2;TOAST分型:LAA 24例、SAA 15例、SUE 10例、SOE 3例、CE 2例。兩組性別、年齡、體重指數等比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2納入與排除標準 納入標準:符合ACI診斷標準[10];經頭部CT、MRI證實;發病時間≤48 h;簽署知情同意書。排除標準:復發型腦梗死者;合并貧血癥、肝腎功能不全者;近期服用葉酸、鐵等補充治療者;近1個月內有明確感染史者;入院前7 d內服用抗血小板藥物者;腦出血者;合并精神疾病者。

1.3方法 (1)治療方法:患者入院后完善相關檢查,遵循腦血管疾病治療指南予以溶栓、保護腦細胞、改善微循環、控制血糖、抗血小板、合理飲食等常規治療。(2)分別采集兩組患者入院時空腹靜脈血1.8 mL,放置于含有枸櫞酸鈉的真空采血管抗凝(0.2 mL抗凝劑),以3 000 r/min離心15 min,使用Stago COM-PACT全自動血凝分析儀(江蘇康捷醫療器械有限公司)檢測PT、APTT、FIB、D-二聚體水平。(3)分別采集兩組患者入院時空腹靜脈血3 mL,以3 500 r/min離心10 min分離血清,采用酶聯免疫吸附試驗檢測CRP、IL-6水平。(4)患者經治療后90 d,采用門診復查方式計算mRS評分,無癥狀記為0分;無顯著功能受限記為1分;輕微閱讀障礙、基本實現生活自理記為2分;中度殘障、復雜活動需他人幫助記為3分;中重度殘疾、生活不能自理記為4分;重度殘疾記為5分;病死記為6分。

1.4觀察指標 (1)分析入院時PT、APTT、FIB、D-二聚體水平與CRP、IL-6的相關性,及其對ACI患者預后的影響。(2)分析入院時PT、APTT、FIB、D-二聚體、CRP、IL-6水平對ACI患者預后的預測價值。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、TOAST分型、高血壓、吸煙史、飲酒史比較,差異無統計學意義(P>0.05);預后不良組發病至入院時間長于預后良好組,入院時NIHSS評分、糖尿病比例高于預后良好組(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床資料比較或n(%)]

2.2兩組凝血相關指標、炎癥因子水平比較 預后不良組PT、APTT短于預后良好組,FIB、D-二聚體、CRP、IL-6水平高于預后良好組(P<0.05),見表2。

表2 兩組凝血相關指標、炎癥反應因子水平比較

2.3凝血相關指標與炎癥因子相關性分析 Pearson相關分析結果顯示,PT、APTT與CRP、IL-6呈負相關,FIB、D-二聚體與CRP、IL-6呈正相關(P<0.05),見表3。

表3 凝血相關指標與炎癥因子相關性分析

2.4凝血相關指標、炎癥因子對預后的影響 多因素Logistic回歸分析結果顯示,校正其他因素前后,PT、APTT、FIB、D-二聚體、CRP、IL-6均為ACI預后的獨立影響因素(P<0.05),見表4。

表4 凝血相關指標、炎癥反應因子對預后的影響

2.5凝血相關指標、炎癥因子對預后的預測價值 以預后不良組作為陽性標本,預后良好組作為陰性標本,繪制ROC曲線,結果顯示,PT、APTT、FIB、D-二聚體、CRP、IL-6預測急性腦梗死預后的AUC分別為0.795(95%CI0.700～0.891)、0.818(95%CI0.724～0.911)、0.763(95%CI0.640～0.887)、0.815(95%CI0.711～0.919)、0.848(95%CI0.751～0.945)、0.730(95%CI0.617～0.843)。

2.6聯合預測價值 將PT、APTT、FIB、D-二聚體、CRP、IL-6進行Logistic二元回歸擬合,返回預測概率Logit(P)作為獨立檢驗變量,獲取聯合預測急性腦梗死預后的AUC為0.911(95%CI0.847～0.976),大于各指標單獨預測(P<0.05),見圖1。

圖1 聯合預測價值

3 討 論

ACI發病機制為腦組織缺氧/缺血/阻塞導致腦組織壞死,進一步損傷神經系統、肢體功能[11]。凝血/纖溶系統失衡、腦組織炎癥損傷是ACI進展的重要原因,炎癥介質可激活腦血管內皮細胞,促使白細胞釋放促炎介質,引起神經元細胞損傷,增加腦組織血栓發生風險[12]。炎癥反應可促進血栓素A2釋放,促使血小板活化,并可促進血管平滑肌細胞、泡沫細胞形成,降低血管舒張功能,增強血管收縮功能,進而增加ACI等腦血栓性疾病發生率[13]。

凝血指標有助于評估ACI患者病灶、微血栓等微循環障礙,PT、APTT、FIB、D-二聚體是主要凝血功能指標,可反映機體凝血功能[14]。D-二聚體水平高低與纖維蛋白溶解程度有關,且與ACI患者腦梗死面積、神經功能密切相關,ACI發生后腦組織損傷嚴重,凝血因子釋放量增加,激活凝血/纖溶系統,引起凝血功能障礙[15]。本研究中預后不良組PT、APTT短于預后良好組,FIB、D-二聚體水平高于預后良好組,與上述研究結果相似[15],表明ACI患者預后不良與凝血/纖溶系統紊亂有關。推測ACI患者血清FIB、D-二聚體水平升高、PT、APTT減短,可引發動脈血栓、繼發性纖溶,激活血小板,進而促進ACI病情進展,導致患者預后不良。炎癥反應可激活凝血功能、纖溶系統,腦組織供血障礙、凝血功能亢進可增強纖溶系統功能,進而提高ACI患者中D-二聚體、FIB水平[16]。CRP、IL-6水平升高可加重腦組織/神經元損傷,促進血管平滑肌增生[17-18]。本研究結果顯示,預后不良組CRP、IL-6水平高于預后良好組,PT、APTT與CRP、IL-6呈負相關,FIB、D-二聚體與CRP、IL-6呈正相關。分析其機制可能為CRP、IL-6可激活炎癥細胞因子、趨化因子等,影響凝血功能,進一步加重神經元損傷,增加患者預后不良發生風險[19]。本研究結果表明凝血指標、炎癥因子相互作用可共同推動ACI惡性進展,促使患者預后不良。結合上述研究報道推測ACI患者神經功能損傷與血腦屏障破壞有關,炎癥細胞因子浸潤后CRP、IL-6水平升高,可影響血小板聚集、血管內皮細胞功能,增加血液黏稠度,激活白細胞、游離脂肪酸,促使血栓形成,并可影響PT、APTT、FIB、D-二聚體表達狀態,進一步增強血管平滑肌細胞生長、遷移功能,促進ACI發展進程,進而造成患者預后不良。

凝血功能激活、炎癥反應、血管內皮損傷可促進多種疾病進展,并可用于評估疾病嚴重程度,凝血-炎癥網絡可加重病情惡化,進而導致患者預后不良[20]。ACI患者接受介入治療術后凝血/纖溶系統趨于平衡狀態,炎癥反應得以控制,D-二聚體水平降低可作為預測患者預后不良的檢測指標[21]。CRP、IL-6可作為預測急性缺血性卒中發病早期的標志物[22]。本研究中PT、APTT、FIB、D-二聚體、CRP、IL-6均為ACI預后的獨立影響因素,提示上述指標可作為ACI患者預后的潛在指標。深入分析其機制可能為炎癥因子刺激機體釋放大量凝血因子,激活血小板,高凝狀態下多種促凝物質發揮作用,引起血管內皮細胞損傷,進而促進血管內血栓形成,同時IL-6可激活炎癥細胞、誘導CRP合成,擴大炎癥細胞毒性反應,造成腦組織/神經細胞損傷,促使血小板表達減少,繼而刺激內源性凝血系統,引起凝血功能障礙,導致患者預后不良。早期監測各指標水平變化可能有助于降低ACI患者預后不良發生率。同時本研究發現PT、APTT、FIB、D-二聚體、CRP、IL-6聯合預測ACI預后的AUC大于單項指標預測,表明聯合檢測凝血指標、炎癥因子對ACI患者預后具有高度預測價值。

綜上所述,凝血指標、炎癥因子可反映ACI預后不良患者存在凝血功能異常,并可促進ACI病情進展,PT、APTT、FIB、D-二聚體、CRP、IL-6存在明顯相關性,可作為預測ACI患者預后不良的檢測指標。下一步需深入探究凝血指標與其他炎癥因子或相關因子是否存在相關性,并分析其與ACI發生發展的關系。