血清MCP-1、S-LDH、TFR水平對兒童急性早幼粒細胞白血病治療療效和預后的研究*

桑寶華,黃體龍,段紹琴,林云碧

昆明醫科大學附屬兒童醫院/昆明市兒童醫院血液腫瘤科,云南昆明 650100

急性早幼粒細胞白血病(APL)是目前臨床中較為常見的以早幼粒細胞增生為主要特征的細胞學變化性疾病,依據FAB分型系統其屬于M3型[1]。APL患者臨床表現主要為正常骨髓造血功能衰竭而誘發的出血、貧血、白血病細胞浸潤、感染等。APL患者臨床發病急驟,且患者存在明顯的臨床出血傾向,因此該病極易導致患者出現彌散性血管內凝血[2]。通常情況下,多數APL患者存在染色體特異性易位,形成視黃酸受體α融合基因,由于該基因對三氧化二砷和維甲酸較為敏感,故臨床中常采用上述藥物對患者進行治療。APL患者在臨床治療過程中主要通過誘導白血病細胞成熟分化及凋亡進行干預,因此其也屬于療效相對較好的白血病[3]。單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)是廣泛被研究的由巨噬細胞和單核細胞誘導分泌的生物活性物質,其在體內具有特異性趨化激活作用,也是公認的促炎癥細胞因子之一[4]。乳酸脫氫酶(LDH)是經典的糖異生及糖無氧酵解的重要酶系之一,其可有效催化乳酸與丙酮酸間的氧化和還原反應[5]。通常情況下,在機體組織細胞胞質內存在大量LDH,血清中LDH可很大程度反映含LDH細胞的代謝和增殖能力。鐵蛋白是目前受到人們廣泛關注的水溶性氧化鐵磷酸化合物,具有儲鐵功能。有研究顯示,多種腫瘤細胞的增殖均與鐵代謝異常相關,在腫瘤組織分化早期,細胞分化和增殖需調動體內大量鐵元素,腫瘤細胞表面多存在明顯的轉鐵蛋白受體(TFR)異常高表達,因此腫瘤的發生和發展與TFR可能有一定聯系,并可作為評估腫瘤侵襲和轉移能力的重要潛在指標[6]。但MCP-1、游離乳酸脫氫酶(S-LDH)、TFR水平在評估APL患兒中的應用報道較少,因此本研究擬選擇本院收治的APL患兒為研究對象,分析血清MCP-1、S-LDH、TFR水平對APL患兒的治療療效和預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2018年2月至2020年4月收治的160例APL患兒為研究對象,按照隨機數字表法將其分為治療組和觀察組,每組80例。同期選擇于本院進行健康體檢的健康兒童100例作為對照組。治療組中男49例,女31例;年齡3～15歲,平均(6.59±1.29)歲。觀察組中男52例,女28例;年齡3～15歲,平均(7.59±1.65)歲。對照組中男62例,女38例;年齡3～16歲,平均(6.17±2.01)歲。各組受試兒童年齡、性別比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。觀察組與治療組患兒入組標準:(1)年齡3～15歲;(2)符合APL臨床診斷標準;(3)治療依從性良好,可積極配合研究治療;(4)新發病例,患兒入組前未接受其他治療方案干預。排除標準:(1)合并明顯心、肝、腎等重要臟器功能障礙;(2)因治療藥物過敏等因素導致無法接受系統性治療;(3)合并其他惡性腫瘤或糖尿病;(4)入組前1個月服用抗真菌、抗感染類藥物治療;(5)臨床或隨訪資料缺失。本研究經本院倫理委員會審核批準,患兒及其家屬均知情同意且簽署知情同意書。

1.2治療方法 治療組患兒采用45 mg/d的全反式維甲酸進行治療,治療期間連續10 d靜脈滴注10 mg/d的亞砷酸鈉。在治療過程中若患兒出現凝血功能障礙,則采用血小板輸血干預,患兒治療期間給予抗菌藥物干預,并對患兒肝功能變化進行密切關注,當患兒出現肝功能損傷后及時利用護肝藥物進行治療。觀察組患兒給予安慰劑治療。

2 結 果

2.1各組治療前后MCP-1、S-LDH、TFR水平比較 治療前與對照組比較,觀察組和治療組患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平明顯升高(P<0.05);治療后與觀察組比較,治療組患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平明顯降低(P<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后MCP-1、S-LDH、TFR水平比較

2.2不同療效患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平比較 結果顯示,治療后治療組CR 16例,PR 54例,NR 10例,不同療效患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平比較,差異有統計學意義(P<0.05);CR患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平均明顯低于PR和NR患兒(P<0.05),PR患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平均明顯低于NR患兒(P<0.05)。見表2。

表2 不同療效患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平比較

2.3MCP-1、S-LDH、TFR水平與患兒臨床療效的關系 多因素Logistic回歸分析結果表明,高MCP-1、S-LDH、TFR水平是影響患兒臨床療效的獨立危險因素(P<0.05),見表3。

表3 MCP-1、S-LDH、TFR水平與患兒臨床療效的關系

2.4患兒PFS調查結果 結果顯示,MCP-1、S-LDH及TFR低表達的APL患兒PFS分別優于MCP-1、S-LDH及TFR高表達的APL患兒,差異有統計學意義(P<0.05),見圖1。

注:A、B、C分別為APL患兒不同MCP-1、S-LDH、TFR水平的生存曲線。圖1 患者PFS調查結果

2.5患兒OS調查結果 結果顯示,MCP-1、S-LDH及TFR低表達的APL患兒OS分別優于MCP-1、S-LDH及TFR高表達的APL患兒,差異有統計學意義(P<0.05),見圖2。

注:A、B、C分別為APL患兒不同MCP-1、TFR、S-LDH水平的生存曲線。圖2 患者OS調查結果

2.6影響APL患兒預后不良的因素 以MCP-1、S-LDH及TFR作為自變量,預后不良發生作為因變量,結果顯示高MCP-1、S-LDH及TFR水平是影響APL患兒預后不良的獨立危險因素(P<0.05),見表6。

表6 影響兒童APL患兒預后不良的因素

3 討 論

APL是目前臨床中較為常見的臨床惡性腫瘤之一,一般情況下患者臨床發病較為急驟,且伴隨著明顯的出血傾向,其病死率較高,多由于出現彌散性血管內凝血而誘發死亡[7]。APL作為典型的造血系統惡性腫瘤疾病之一,患者多伴隨出現明顯的感染、貧血等癥狀,在體內各組織器官均可見白血病細胞浸潤,導致出現多系統、臟器功能衰竭,誘發患者病死率升高[8]。全反式維甲酸是目前廣泛應用的可調節DNA,從而調節轉錄靶部位的藥物,三氧化二砷可直接作用于DNA翻譯靶點,升高患者臨床緩解率和治療率,明顯改善患者治療效果和預后質量[9]。

有學者指出,依照APL臨床特征,患者體內多伴隨出現彌新概念的造血系統異常,進而導致體內出現血清學改變,因此對患者多種血清學指標檢測和分析具有十分重要的意義[10]。通常情況下,出現明顯出血傾向患者多有血清促紅細胞生成素水平異常,患者體內同時伴隨出現葉酸、鐵蛋白及維生素B12水平異常[11]。通常情況下,血清中包括鐵蛋白在內的多種蛋白主要分布在脾臟、肝臟和骨髓中,其屬于較大含鐵蛋白,可有效調節鐵代謝并可存儲多余鐵[12]。

機體內鐵水平升高后鐵蛋白可有效激活其儲存功能并降低游離鐵可能誘發的細胞毒效應,當機體內鐵蛋白水平不足后,可有效維持鐵平衡,調節和釋放存儲鐵。在病理狀態下,機體鐵蛋白可作為評估患者體內鐵水平的重要指標,有效反映患者疾病活動度和病情嚴重程度[13]。隨白血病細胞破壞程度加重導致大量鐵蛋白被釋放進入血液中,導致血清鐵蛋白水平升高,通過觀測鐵蛋白水平變化可對病情嚴重程度進行分析。在鐵蛋白和鐵的轉運發揮生理功能的過程中,TFR扮演十分重要的角色,其可有效調控細胞的增殖、生長過程。研究顯示,在乳腺癌患者體內TFR呈現明顯的異常高表達狀態,并與乳腺癌的臨床病理分級密切相關,在對乳腺癌患者進行臨床診斷和評估過程中具有較高應用價值[14]。

S-LDH是廣泛存在于骨骼肌、心臟、肺、肝、腎、脾等重要臟器組織中,當機體出現細胞凋亡或機體組織癌變后會導致腫瘤細胞生長異常,加大體內S-LDH合成量,影響周圍組織的擴散、浸潤和轉移,刺激組織反應性,增大LDH釋放量,反映腫瘤增殖活性,并可作為評估腫瘤細胞負荷能力的客觀指標。目前S-LDH已成為對血液腫瘤進行評估和分析的腫瘤增殖活性評估指標。MCP-1是由巨噬細胞和單核細胞合成并分泌的具備特異性趨化激活功能的促炎癥細胞因子[15]。一般情況下,當機體出現炎癥反應后會導致MCP-1發揮趨化嗜酸性粒細胞、自然殺傷細胞、嗜堿性粒細胞的功能,并可有效激活大量淋巴單核細胞,促進細胞活化因子和細胞炎癥介質的分泌上調,誘導腫瘤壞死因子和干擾素表達,MCP-1可有效誘導單核細胞中鈣離子濃度增加,對中性粒細胞則無明顯的作用。

本研究結果顯示,治療前治療組患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平明顯高于對照組,治療后治療組患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平明顯低于觀察組。對患兒治療臨床療效進行分析結果顯示,CR、PR及NR患兒MCP-1、S-LDH、TFR水平差異有統計學意義,其中CR患兒各指標水平最低,NR患兒各指標水平最高(均P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示,高MCP-1、S-LDH、TFR水平是影響APL患兒臨床療效的獨立危險因素。對患兒隨訪質量進行調查顯示,MCP-1、S-LDH及TFR低表達的APL患兒PFS及OS分別優于MCP-1、S-LDH及TFR高表達的APL患兒。Cox風險因素分析結果顯示,高MCP-1、S-LDH、TFR水平是影響患兒預后不良的獨立危險因素。分析認為,在APL患兒腫瘤發生發展過程中,TFR均發揮十分重要的調控作用,并進一步影響患兒臨床預后質量。APL患兒細胞中出現明顯的S-LDH水平升高,并與細胞基因調控密切相關,當出現腫瘤細胞失調后會導致由感染誘發的炎癥因子釋放,且隨血流逐漸分布至體內各組織器官,對機體內組織細胞能力代謝造成不良影響,且在糖代謝過程中逐漸向無氧代謝轉變,引起細胞出現大量酸性物質累積,加重能量代謝障礙,降低細胞內pH值,促進S-LDH釋放。MCP-1在體內還可有效調節單核細胞表面黏附因子表達,促進細胞因子釋放,進而調節細胞黏附功能,介導細胞吞噬、遷移和黏附依賴性。MCP-1可誘導CD11的表達而激活白細胞黏附分子表達,并調節多種單核細胞功能,進而調控患兒臨床治療療效和預后質量。

綜上所述,有效控制APL患兒血清中MCP-1、S-LDH、TFR水平對治療療效具有十分重要的價值,且MCP-1、S-LDH、TFR水平也是預測患兒預后質量的重要指標。但本研究臨床樣本數較少,且并未對患兒進行長期隨訪和追蹤,有待后續持續追蹤分析。