支氣管擴張并發肺部感染患者血清HIF-1α、IL-11的表達及臨床意義

李 瑾,李玉霞,瞿明奎

黃岡市第三人民醫院:1.呼吸與危重癥醫學科;2.兒科,湖北黃岡 438000

支氣管擴張屬于肺部疾病,其特征是支氣管異常、永久性、不可逆的擴張,并伴隨著持續的氣道炎癥、慢性咳嗽和分泌過多的黏稠分泌物[1]。由于黏稠分泌物及痰栓在氣道內堵塞,導致氣道狹窄,影響痰液排除,易發生肺部感染,而肺部感染又會使氣道內炎癥反應加重,從而加重患者病情,重者可引起呼吸衰竭[2]。此外,支氣管擴張的臨床療效又受到肺部感染所致免疫炎癥反應影響,導致患者生存質量降低。因此,探究能夠用于預測支氣管擴張并發肺部感染嚴重程度的早期診斷分子標志物,對臨床盡早干預有重要意義。缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)屬于缺氧信號的轉導中心,可對肺泡上皮細胞產生損傷[3]。HIF-1α通常在炎癥反應中上調,通過調節相關靶基因表達,進而促進炎癥發展[4]。在機體正常生理狀態下白細胞介素(IL)-11幾乎不表達,而在機體炎癥部位其表達升高,IL-11在調節肺部感染期間的組織損傷和炎癥反應中至關重要[5]。既往研究顯示,IL-11在小鼠氣道中的水平升高導致氣道重塑、炎癥發生,在結核分枝桿菌感染的小鼠模型中IL-11也被證實能夠引起肺部炎癥[6]。鑒于HIF-1α、IL-11在炎癥中的重要作用,而HIF-1α、IL-11在支氣管擴張并發肺部感染中的水平變化尚不清楚。本研究旨在探討支氣管擴張并發肺部感染患者血清中HIF-1α、IL-11水平并分析其與病情嚴重程度的關系,以期為該病早期診斷及分子機制研究提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年5月至2021年2月本院診治的94例支氣管擴張并發肺部感染患者為感染組,年齡19～70歲,支氣管擴張診斷符合《成人支氣管擴張癥診治專家共識(2012版)》中的相關標準[7],并結合CT、胸片診斷結果確診。支氣管擴張并發肺部感染臨床癥狀符合《內科學》中有關規定[8],臨床主要表現為發熱、咳嗽及咳痰等,肺部聞及濕性啰音,白細胞計數或中性粒細胞計數升高,提示肺部存在浸潤性炎癥反應。另以同期86例單純支氣管擴張患者作為疾病對照組,86例體檢健康者為健康對照組,3組一般資料比較,差異無統計學意義(P<0.05),具有可比性,見表1。排除標準:(1)呼吸衰竭;(2)伴有膠質瘤、肺癌等腫瘤;(3)合并其他部位感染;(4)伴有凝血功能障礙;(5)妊娠。本研究經醫院倫理委員會批準,患者及其家屬了解本研究內容且簽署知情同意書。

表1 3組一般資料比較

1.2疾病嚴重程度評估 感染組患者肺部感染程度評估采用肺部感染評分(CPIS)[9]并分為輕感染組(6～<8分)18例,中感染組(8～<10分)64例,重感染組(10～12分)12例。

感染組患者支氣管擴張程度的評估使用支氣管擴張程度指數(BSI)[10],30例輕度擴張患者作為輕擴張組(0～<5分),47例中度擴張患者作為中擴張組(5～<9分),17例重度擴張患者作為重擴張組(≥9分)。

1.3血清HIF-1α、IL-11水平檢測 感染組、疾病對照組在入院后次日,健康對照組在體檢當天采集空腹外周靜脈血10 mL,離心后取上層血清,采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測血清HIF-1α、IL-11水平,ELISA試劑盒貨號分別為H307-2、H009-2,由南京建成生物工程研究所提供,嚴格按配套說明書操作。

2 結 果

2.13組患者血清HIF-1α、IL-11水平比較 感染組血清HIF-1α、IL-11水平高于疾病對照組、健康對照組,而疾病對照組HIF-1α、IL-11水平高于健康對照組(P<0.05),見表2。

表2 3組患者血清HIF-1α、IL-11水平比較

2.2不同支氣管擴張程度患者血清HIF-1α、IL-11水平比較 輕擴張組HIF-1α、IL-11水平低于中、重擴張組,中擴張組HIF-1α、IL-11水平低于重擴張組,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 不同支氣管擴張程度患者血清HIF-1α、IL-11水平比較

2.3不同肺部感染程度患者血清HIF-1α、IL-11水平比較 輕感染組HIF-1α、IL-11水平低于中、重感染組,中感染組HIF-1α、IL-11水平低于重感染組,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 不同肺部感染程度患者血清HIF-1α、IL-11水平比較

2.4感染組患者血清HIF-1α與IL-11水平的相關性分析 感染組患者血清HIF-1α與IL-11水平呈正相關(r=0.799,P<0.001)。

2.5HIF-1α、IL-11診斷支氣管擴張患者并發肺部感染的ROC曲線 HIF-1α、IL-1及二者聯合診斷支氣管擴張并發肺部感染的曲線下面積(AUC)分別為0.856(95%CI0.797～0.914)、0.917(95%CI0.875～0.958)、0.947(95%CI0.915～0.978)。HIF-1α、IL-11及二者聯合診斷支氣管擴張并發肺部重度感染的AUC分別為0.857(95%CI0.746～0.967)、0.831(95%CI0.719～0.944)、0.931(95%CI0.873～0.989),見表5。

表5 HIF-1α、IL-11診斷支氣管擴張并發肺部感染的效能

3 討 論

支氣管擴張通常表現為痰多、呼吸困難、咳嗽、疲勞、體重減輕、喘息和呼吸短促[11]。支氣管感染是支氣管擴張的最常見原因,病原體感染肺部組織后,感染部位會釋放酶和炎癥細胞因子,使感染部位損傷加重,并造成氣道的不間斷性損傷[12]。肺部感染是支氣管擴張常見的一種感染類型,該病治療效果有限,常反復發作,難以控制,同時存在耐藥性問題,嚴重降低患者生活質量,甚至增加患者病死率[2]。因此,積極篩選能夠預測支氣管擴張并發肺部感染病情嚴重程度的生物標志物,早期進行抗感染治療,對病情發展控制,促進患者恢復有重要意義。

HIF-1是一種異二聚體蛋白,由HIF-1α亞基、HIF-1β亞基組成,對調節氧穩態至關重要,HIF-1的活性主要受HIF-1α的調節,而HIF-1α穩定性受氧濃度調節[4]。缺氧時,HIF-1α與HIF-1β形成完整的HIF-1復合物,然后識別缺氧反應元件以控制靶基因表達,而其所調控靶基因涉及炎癥反應、血管生成、細胞增殖等重要過程[13]。值得注意的是,HIF-1α是炎癥反應的核心調控因子,可以通過調控炎癥靶基因表達及與致炎因子(血管內皮生長因子、前列腺素2)共同介導炎癥,而免疫細胞又通過HIF-1α通路參與炎癥過程[14]。HIF-1α可在免疫炎癥、細菌感染、巨噬細胞代謝、病毒感染等炎癥性疾病中檢測到[3]。有關慢性阻塞性肺疾病的研究顯示,患者血清中HIF-1α水平升高,且病情加重患者的HIF-1α水平高于穩定患者,HIF-1α與該病嚴重程度、炎癥反應激活、氣道重塑加劇密切相關[15]。然而,HIF-1α在支氣管擴張并發肺部感染中的作用報道較少。本研究結果顯示,感染組HIF-1α水平升高,提示HIF-1α參與肺部感染過程。近年來研究證實,HIF-1α可以促進炎癥因子如IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等表達,參與炎癥性疾病過程。韓朋等[16]的研究顯示,在H1N1病毒感染的小鼠中檢測到HIF-1α水平升高,而小鼠經HIF-1α抑制劑干預后,HIF-1α及炎癥因子水平IL-6、TNF-α水平降低。本研究中輕擴張組、中擴張組及重擴張組HIF-1α水平依次升高,且輕感染組、中感染組及重感染組中HIF-1α水平也呈不斷升高趨勢,提示隨著病情加重,肺功能受損,患者缺氧情況逐漸加重,在缺氧環境誘導下HIF-1α水平升高,HIF-1α可能通過誘導炎癥因子表達,促進炎癥加重,推動肺部感染進程,加劇肺功能障礙,加重病情進展,有作為診斷支氣管擴張并發肺部重度感染分子標志物的潛能。

IL細胞因子家族是一組多效性因子,包括IL-11等成員,該家族的信號傳導涉及眾多受體,但都需要結合gp130。研究發現IL-11具有極強的免疫調節功能,還是炎癥、肺纖維化和上皮功能障礙的重要因子。有關骨肉瘤的研究顯示,缺氧顯著誘導U2OS細胞中IL-11水平增加,同時有時間依賴性,能夠促進骨肉瘤發生發展[17]。TRABER等[18]的研究顯示,未感染的小鼠肺中IL-11保持在較高水平,細菌感染只會使其水平略微升高,表明IL-11可能在感染期間發揮作用。早期研究表明,人肺中IL-11水平升高與病毒感染和一系列纖維炎癥性疾病有關;在小鼠模型中,用抗體靶向IL-11可以阻止和逆轉肺纖維化和炎癥反應[5]。此外,IL-11還在關節炎、急性胰腺炎、胰腺癌、慢性心力衰竭、乳腺癌等炎癥性疾病或癌癥中異常表達[19]。本研究結果顯示,感染組IL-11水平高于疾病對照組、健康對照組,提示IL-11水平與肺部感染發生有關,早期IL-11水平可以用于診斷感染性疾病的發生。在慢性炎癥性氣道疾病中,嚴重哮喘患者的上皮細胞中IL-11水平升高,且與哮喘嚴重程度相關;哮喘患者氣道中Th17細胞因子增加,可誘導哮喘患者的支氣管纖維細胞、支氣管上皮細胞、嗜酸性粒細胞分泌IL-11[5]。本研究通過對感染組患者支氣管擴張程度進行分析發現,輕擴張組中IL-11水平低于中、重擴張組,中擴張組IL-11水平又低于重擴張組;對肺部感染程度分析結果顯示,輕感染組IL-11水平低于中感染組,而中感染組IL-11水平低于重感染組,提示IL-11與肺部感染嚴重程度及支氣管擴張程度有關,且IL-11水平有助于鑒別支氣管擴張并發肺部感染的嚴重程度。

既往研究顯示,HIF-1α在早期能夠維持機體適應缺氧環境,而長期持續缺氧將導致HIF-1α水平升高,進而引起氣道組織重塑;同時HIF-1α介導相關信號通路增加炎癥因子的分泌,從而共同參與氣道組織結構[20]。另外,本研究通過Pearson相關分析發現,感染組患者血清HIF-1α與IL-11水平呈正相關(r=0.799,P<0.001),提示HIF-1α、IL-11可能在支氣管擴張并發肺部感染中存在相互調控機制,加重炎癥反應,推動肺部感染進展。ROC曲線結果顯示,HIF-1α、IL-11診斷支氣管擴張并發肺部感染的AUC為0.856、0.917,說明支氣管擴張患者血清HIF-1α水平對肺部感染的診斷有一定價值,但二者單獨診斷的靈敏度較低,分別為72.30%、75.50%。HIF-1α與IL-11聯合診斷的AUC為0.947,特異度為96.50%,靈敏度為83.00%,優于HIF-1α、IL-11單獨檢測結果,提示HIF-1α聯合IL-11有作為臨床診斷支氣管擴張并發肺部感染的分子標志物。本研究進一步分析了HIF-1α、IL-11及二者聯合診斷支氣管擴張并發肺部重度感染的效能,結果顯示二者聯合診斷的AUC為0.931,優于單一指標檢測結果。

綜上所述,支氣管擴張并發肺部感染患者血清中HIF-1α、IL-11水平升高,HIF-1α、IL-11均與支氣管擴張程度及肺部感染嚴重程度有關,二者聯合對患者支氣管擴張并發肺部感染、肺部重度感染診斷價值較高。本研究結果將有助于臨床上診斷支氣管擴張患者是否發生肺部感染或感染嚴重程度,并有助于支氣管擴張發病機制的探究。